Resultados da eficácia
Cloridrato de Clomipramina atua na síndrome depressiva como um todo, incluindo especialmente aspectos típicos, tais como retardamento psicomotor, humor deprimido e ansiedade. A resposta clínica inicia-se normalmente após 2-3 semanas de tratamento.
Cloridrato de Clomipramina também exerce um efeito específico na síndrome obsessivo-compulsiva, distinto de seu efeito antidepressivo.
Em dor crônica, com ou sem causas somáticas, Cloridrato de Clomipramina atua presumivelmente pela facilitação da neurotransmissão de serotonina e noradrenalina.
Na ejaculação precoce, Cloridrato de Clomipramina atua presumivelmente diminuindo os estímulos adrenérgicos que causam a ejaculação e aumentando os fatores que provocam o controle inibitório da ejaculação, principalmente a serotonina.
Desta forma, Cloridrato de Clomipramina aumenta o tempo de latência para ejaculação devido à sua ação nos receptores alfaadrenérgicos e colinérgicos e à inibição da recaptação da serotonina, envolvida na inibição da ejaculação.
Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: antidepressivo tricíclico. Inibidor da recaptação de noradrenalina e preferencialmente de serotonina inibidores não seletivos da recaptação de monoamina).
Mecanismo de ação
Acredita-se que a atividade terapêutica de Cloridrato de Clomipramina esteja baseada em sua capacidade de inibir a recaptação neuronal de noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT) liberadas na fenda sináptica, sendo a inibição da recaptação de 5- HT o componente mais importante dessas atividades.
Cloridrato de Clomipramina tem também um amplo espectro de ação farmacológica que inclui propriedades 1- adrenolítica, anticolinérgica, anti-histamínica e antisserotoninérgica (bloqueador do receptor para 5-HT).
Efeitos farmacodinâmicos
Cloridrato de Clomipramina atua na síndrome depressiva como um todo, inclusive em características típicas particulares, tais como retardo psicomotor, humor deprimido e ansiedade. A resposta clínica geralmente se instala após 2-3 semanas de tratamento.
Cloridrato de Clomipramina também exerce um efeito específico sobre o transtorno obsessivo-compulsivo, distinto de seus efeitos antidepressivos.
Na dor crônica, com ou sem causas somáticas, Cloridrato de Clomipramina atua presumivelmente facilitando a neurotransmissão de serotonina e noradrenalina.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após administração oral, a clomipramina é completamente absorvida do trato gastrintestinal. A biodisponibilidade sistêmica da clomipramina inalterada é reduzida a cerca de 50% pelo metabolismo hepático de primeira passagem para o metabólito ativo N- desmetilclomipramina.
Após a administração de uma dose única da comprimido de 25 mg e do comprimido revestido de liberação prolongada de 75 mg, a média da concentração máxima no plasma (Cmáx) da clomipramina foi de 63,37 ± 12,71 ng/mL (Tmáx 4,83 ± 0,39 hr) e 32,55 ± 8,10 (Tmáx 9,00 ± 1,81 hr), respectivamente.
A dose diária de 75 mg, administrada tanto como 1 comprimido revestido de Cloridrato de Clomipramina 25 mg três vezes ao dia, ou como 1 comprimido de Cloridrato de Clomipramina 75 mg uma vez ao dia, produz concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio (steadystate) entre 20 a 175 ng/mL.
As concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio (steady-state) do metabólito ativo N-desmetilclomipramina acompanham um padrão similar. Contudo, a uma dose de 75 mg de Cloridrato de Clomipramina por dia, essas concentrações são 40 a 85% mais elevadas do que as de clomipramina.
Distribuição
97,6% da clomipramina liga-se às proteínas plasmáticas. A clomipramina é extensamente distribuída pelo corpo, com volume de distribuição aparente de cerca de 12 a 17 litros/kg de peso corpóreo. No fluido cerebroespinhal, a concentração é equivalente a cerca de 2% da concentração plasmática. A clomipramina passa para o leite materno em concentrações semelhantes às do plasma e atravessa a placenta.
Metabolismo
A via principal do metabolismo da clomipramina é a desmetilação para formar o metabólito ativo Ndesmetilclomipramina. A N- desmetilclomipramina pode ser formada por várias enzimas P450, principalmente CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. A clomipramina e a N desmetilclomipramina são hidroxiladas para formar 8- hidroxiclomipramina ou 8-hidroxi-N-desmetilclomipramina.
A atividade dos metabólitos 8-hidroxi não é definida in vivo. A clomipramina também é hidroxilada na posição 2 e a N- desmetilclomipramina pode ser posteriormente desmetilada para formar didesmetilclomipramina.
Os 2- e 8-hidroxi metabólitos são excretados principalmente como glicuronídeos na urina. A eliminação dos componentes ativos, clomipramina e N- desmetilclomipramina, pela formação de 2- e 8-hidroxiclomipramina é catalisada pela CYP2D6.
Eliminação
A clomipramina é eliminada do sangue com uma meia-vida média de 21 h (de 12 a 36 h), e a N-desmetilclomipramina com uma meia-vida média de 36 h.
Cerca de dois terços de uma dose única de clomipramina são excretados na urina, sob a forma de conjugados solúveis em água, e aproximadamente um terço nas fezes.
A quantidade de clomipramina inalterada e de desmetilclomipramina excretada na urina é de cerca de 2% e 0,5% da dose administrada, respectivamente.
Proporcionalidade de dose
O fármaco segue a farmacocinética dose-proporcional ao longo de um intervalo de dose de 25 a 150 mg.
Efeito da idade
Em pacientes idosos, a clomipramina tem depuração relativa baixa em comparação com pacientes adultos mais jovens.
Há relatos de atingir um estado estacionário terapêutico com doses mais baixas do que a relatada em pacientes de meiaidade. A clomipramina deve ser usada com precaução em pacientes idosos.
Insuficiência renal
Não há relatos específicos descrevendo a farmacocinética do fármaco em pacientes com insuficiência renal. Embora o fármaco seja excretado como metabólitos inativos na urina e fezes, o acúmulo de metabólitos inativos pode posteriormente resultar no acúmulo do fármaco e seu metabólito ativo.
Em insuficiência renal moderada e grave, recomenda-se monitorar o paciente durante o tratamento.
Insuficiência hepática
A clomipramina é extensivamente metabolizada no fígado pelo CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2, e o comprometimento hepático pode ter impacto na sua farmacocinética. Em pacientes com insuficiência hepática, a clomipramina deve ser administrada com cautela.
Sensibilidade étnica
Embora o impacto da sensibilidade étnica e racial na farmacocinética da clomipramina não tenha sido estudado extensivamente, o metabolismo da clomipramina e do seu metabólito ativo é governado por fatores genéticos que levam ao metabolismo pobre e extenso do fármaco e de seu metabólito.
O metabolismo da clomipramina na população caucasiana não pode ser extrapolado para os asiáticos, em especial, japoneses e chineses, devido às diferençasacentuadas no metabolismo da clomipramina entre estes dois grupos étnicos.
Formulação de liberação sustentada
A liberação sustentada de clomipramina da formulação de liberação prolongada de Cloridrato de Clomipramina proporciona um perfil farmacocinético mais suave, mantendo as concentrações plasmáticas terapêuticas por mais de 24 horas.
As concentrações plasmáticas máximas são atingidas em média cerca de 9 horas após a dose. Após a administração de 75 mg de clomipramina de formulação de liberação prolongada, a Cmáx observada é a metade dos níveis de concentração máxima atingida após a administração de comprimidos de 25 mg, três vezes ao dia.
No entanto, a exposição total permanece inalterada. Após a administração múltipla de formulação de liberação sustentada, os níveis de Cmin e Cmáx atingidos no estado estacionário estão dentro do intervalo terapêutico.
Dados de segurança pré-clínicos
Toxicidade de dose repetida
Fosfolipidose e alterações testiculares, comumente associadas aos compostos tricíclicos, foram observadas com o Cloridrato de Clomipramina em doses 10 vezes maiores do que a dose diária humana máxima recomendada (DMHR).
Toxicidade reprodutiva
Nenhum efeito adverso sobre o desempenho reprodutivo, incluindo fertilidade masculina e feminina, foi observado em ratos com doses orais de até 24 mg/kg.
Nenhum efeito teratogênico foi detectado em camundongos, ratos e coelhos, em doses de até 100, 50, e 60 mg/kg, respectivamente.