Resultados de eficácia
Esquizofrenia
A evidência de eficácia de curto prazo com Risperidona (substância ativa) oral no tratamento de esquizofrenia é proveniente de 3 estudos clínicos duplo-cegos, comparados com ativo, que no total envolveram mais de 2.200 pacientes com esquizofrenia. Dois dos 3 estudos também tiveram um braço placebo.
A eficácia da Risperidona (substância ativa) oral no tratamento de manutenção da esquizofrenia foi demonstrada em 2 estudos duplo-cegos, comparados com ativo: 1 estudo com uma duração de 12 meses e 1 estudo com uma duração de 1 a 2 anos.
Para estabelecer a segurança e a eficácia do tratamento com Risperidona (substância ativa) oral em um regime de dose única diária, 3 estudos duplo-cegos foram conduzidos. Um destes 3 estudos incluiu um braço placebo. Um total de 815 pacientes nestes estudos foram tratados com Risperidona (substância ativa), dos quais 328 receberam um regime posológico de duas doses diárias e 487 um regime posológico de uma dose diária.
Ambos os estudos de curta e longa duração, e os estudos de regime posológico de dose única diária, incluíram pacientes adultos com um diagnóstico de esquizofrenia de acordo com o critério do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais.
Um estudo aberto de 12 semanas foi conduzido para avaliar a segurança e tolerabilidade da Risperidona (substância ativa) oral em pacientes idosos com idade de 65 anos ou mais com um diagnóstico DSM de esquizofrenia.
Os estudos mencionados anteriormente utilizaram diversos instrumentos para avaliar os sinais e sintomas psiquiátricos, incluindo a Escala das Síndromes Positiva e Negativa (PANSS), a Escala de Avaliação Psiquiátrica Breve (BPRS), a Escala de Impressão Clínica Global de Mudança (CGI-C) e Gravidade (CGI-S), e a Escala de Avaliação de Sintomas Negativos (SANS).
Transtorno bipolar I
A evidência da eficácia e segurança da Risperidona (substância ativa) em monoterapia no tratamento da mania do transtorno bipolar I é baseada nos resultados de 3 estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo. Dois destes estudos foram estudos de 3 semanas de duração e avaliaram a eficácia e segurança da Risperidona (substância ativa) versus placebo. Todos os pacientes que completaram estes estudos puderam entrar em um estudo de extensão, aberto, de 9 semanas.
Um estudo teve um período de tratamento duplo-cego de 3 semanas (Risperidona (substância ativa), haloperidol ou placebo), seguido por um período de manutenção de 9 semanas, com tratamento tanto duplo-cego (Risperidona (substância ativa) ou haloperidol) quanto aberto (Risperidona (substância ativa)).
Um braço de haloperidol foi incluído como uma referência interna em ambos os períodos: a fase aguda de três semanas e o período de manutenção consecutivo de nove semanas.
O desenho do estudo RIS-INT-69 para estabelecer a manutenção do efeito seguiu de maneira próxima o desenho que consistiu em uma comparação direta dos braços de tratamento ativo (produto teste e comparador ativo) cobrindo um período de 12 semanas.
Os pacientes do grupo placebo que permaneceram no período duplo-cego após três semanas receberam Risperidona (substância ativa). As comparações estatísticas de 12 semanas incluíram apenas aqueles pacientes randomizados destinados à Risperidona (substância ativa) ou ao haloperidol no início do estudo. Pacientes do grupo placebo que mudaram para Risperidona (substância ativa) não foram incluídos nesta análise.
Dois estudos foram executados para avaliar a eficácia e a segurança da Risperidona (substância ativa) em combinação com estabilizadores de humor (lítio ou valproato; e lítio, valproato e carbamazepina) versus placebo em combinação com estabilizadores de humor no tratamento de pacientes com episódios de mania do transtorno bipolar.
O estudo também incluiu um braço de haloperidol apenas como uma referência interna para avaliar a validade do desenho e para facilitar a interpretação correta dos resultados dos estudos. Ambos os estudos incluíram um fase duplo-cega de 3 semanas, seguida por uma fase aberta, não controlada, de dez semanas.
Todos os estudos clínicos foram conduzidos em pacientes que tiveram transtorno bipolar I de acordo com os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais 4ª edição (DSM-IV).
Os estudos RIS-INT-69 e RIS-USA-239 incluíram apenas pacientes com episódios de mania.
Os estudos RIS-IND-2, RIS-USA-102 e RIS-INT-46 também incluíram pacientes com episódios mistos, ou seja, episódios de mania com sintomas concomitantes de depressão maior por ao menos sete dias.
Em todos os estudos clínicos, a Risperidona (substância ativa) foi administrada em uma faixa de dose flexível de 1 a 6 mg.
Transtornos do comportamento em pacientes com demência
A Risperidona (substância ativa) demonstrou sua segurança e eficácia no tratamento de um ou mais Sintomas Comportamentais e Psicológicos de Demência (BPSD) em três estudos duplo-cegos, controlados por placebo, em pacientes idosos com demência. A análise agrupada da eficácia destes estudos representa dados de 1.150 pacientes idosos internados em instituição (722 tratados com Risperidona (substância ativa)).
Dados de segurança de longo prazo (até 12 meses) com Risperidona (substância ativa) em pacientes idosos com demência também estão disponíveis. A população em cada um destes estudos era de pacientes que estavam internados em uma casa de repouso ou hospital e apresentavam distúrbios comportamentais que foram pelo menos problemas moderados para os cuidadores ou perigosos para eles próprios.
Os estudos incluíram pacientes com uma ampla faixa de BPSD, baseado na pontuação total na BEHAVE-AD; o estudo RIS-AUS-5 especificamente considerou pacientes exibindo comportamento agressivo, baseado em uma pontuação mínima de agressão total na subscala do Inventário de Agitação de Cohen-Mansfield (CMAI).
Os pacientes foram recrutados de um espectro completo de gravidade de demência e debilitação cognitiva e apresentavam demência de Alzheimer, demência vascular ou diagnóstico misto de acordo com os critérios do DSM-IV. Pacientes com demências de Lewy-body foram excluídos do RIS-AUS-5.
Pacientes com outras demências ou outras condições neurológicas, as quais diminuem as funções cognitivas, foram excluídos de todos os estudos, assim como pacientes com outros distúrbios psicológicos.
Nos estudos controlados de fase 3, a eficácia foi avaliada por meio da BEHAVE-AD e CMAI para avaliar a gravidade e a frequência dos sintomas, respectivamente. A relevância das mudanças na escala de comportamento foi avaliada usando a escala CGI. Dois estudos adicionais, controlados por placebo, duplo-cegos, foram conduzidos em um subgrupo de pacientes com BPSD, no caso, pacientes com psicose na Doença de Alzheimer.
Autismo em crianças e adolescentes
A evidência de eficácia de Risperidona (substância ativa) oral em crianças e adolescentes diagnosticadas com autismo, conforme definido pelos critérios DSM-IV, foi baseada principalmente em dois estudos duplo-cego, controlados por placebo, com duração de 8 semanas, em crianças e adolescentes com autismo ou outros Transtornos Invasivos do Desenvolvimento (TID).
Um dos estudos era randomizado, duplo-cego, com grupo-paralelo, dose flexível, com duração de 8 semanas, de segurança e eficácia de Risperidona (substância ativa) em crianças e adolescentes (com idade de 5 a 17 anos e 2 meses) com autismo.
O estudo foi conduzido por uma rede de unidades de pesquisa de psicofarmacologia pediátrica e patrocinado pelo Instituto Nacional de Doenças Mentais.
Outro estudo era duplo cego, randomizado, com grupo-paralelo, controlado por placebo, dose flexível, de 8 semanas, de segurança e eficácia da Risperidona (substância ativa) em crianças com idade entre 5 a 12 anos com autismo ou outros TIDs. A variável primária de eficácia em ambos estudos foi a mudança frente a linha de base no desfecho final na subescala de irritabilidade coprimária ou secundária de eficácia nestes estudos.
Os estudos demonstraram que a Risperidona (substância ativa), a uma dose oral mediana modal de 2,0 mg/dia, melhora significativamente os sintomas de autismo em crianças e adolescentes entre 5 e 17 anos.
A melhora foi observada na semana 2 e foi mantida nas semanas 4, 6 e 8. Os resultados do estudo indicaram que uma dose oral mediana modal de 0,04 mg/kg/dia de Risperidona (substância ativa) melhora significativamente os sintomas de autismo ou outros TIDs em crianças com idade de 5 a 12 anos.
Uma melhora clinicamente significativa com Risperidona (substância ativa) foi observada nas subescalas ABC que correspondem aos sintomas do autismo, incluindo os sintomas principais de prejuízo na interação social, prejuízo na comunicação, comportamentos repetitivos e esteriotipados, interesses e atividades associadas aos sintomas de hiperatividade, falta de atenção, agressividade para com os outros e consigo mesmo, e acessos de raiva.
A eficácia foi observada independente dos subgrupos demográficos (idade/raça/sexo), presença/ausência de sonolência como um evento adverso, ou quociente de inteligência.
A Risperidona (substância ativa) oral foi significativamente superior ao placebo para reduzir irritabilidade e melhorou significativamente os sintomas de autismo, conforme demonstrado por alterações nas diferenças dos quadrados mínimos da linha de base para todas as subescalas ABC (irritabilidade, letargia e reclusão social, comportamento estereotipado, hiperatividade e discurso inapropriado) e 3 subgrupos de subescalas ABC em autismo (irritabilidade, letargia e reclusão social, comportamento estereotipado, hiperatividade).
Os resultados clínicos mensurados pela CGI-C confirmam que as alterações na ABC (mensuradas pelos pais ou cuidador) são clinicamente relevantes e a porcentagem de pacientes que foram responsivos à CGI-C (“muita melhora” ou “extrema melhora”) foi significativa com a Risperidona (substância ativa) – aproximadamente mais 64,0% e 32,4% (subgrupo autismo) pacientes foram CGI-C responsivos com Risperidona (substância ativa) do que com placebo.
Aproximadamente mais 40,1% e 26,1% (subgrupo autismo) pacientes foram ABC responsivos com Risperidona (substância ativa) do que com o placebo (diminuição ou melhora ≥ 50% da linha de base em pelo menos 2 subescalas ABC e nenhuma ABC demonstrou aumento ou piora ≥ 10%).
Características farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
A Risperidona (substância ativa) é um antagonista seletivo das monoaminas cerebrais, com propriedades únicas. Ela tem uma alta afinidade pelos receptores serotoninérgicos 5-HT2 e dopaminérgicos D2.
A Risperidona (substância ativa) liga-se igualmente aos receptores alfa-1 adrenérgicos e, com menor afinidade, aos receptores histaminérgicos H1 e adrenérgicos alfa2.
A Risperidona (substância ativa) não tem afinidade pelos receptores colinérgicos. Apesar de a Risperidona (substância ativa) ser um antagonista D2 potente, o que é considerado como ação responsável pela melhora dos sintomas positivos da esquizofrenia, o seu efeito depressor da atividade motora e indutor de catalepsia é menos potente do que os neurolépticos clássicos.
O antagonismo balanceado serotoninérgico e dopaminérgico central pode reduzir a possibilidade de desenvolver efeitos extrapiramidais e estende a atividade terapêutica sobre os sintomas negativos e afetivos da esquizofrenia.
A solução oral e os comprimidos de Risperidona (substância ativa) são bioequivalentes.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A Risperidona (substância ativa) é completamente absorvida após administração oral, alcançando um pico de concentrações plasmáticas em 1 a 2 horas. A absorção não é alterada pela alimentação, e, portanto, a Risperidona (substância ativa) pode ser ingerida durante as refeições ou não.
Distribuição
A Risperidona (substância ativa) é rapidamente distribuída. O volume de distribuição é de 1-2 L/kg. No plasma, a Risperidona (substância ativa) se liga à albumina e à alfa1 glicoproteína ácida. A ligação da Risperidona (substância ativa) à proteína plasmática é de 88% e 77% para a 9-hidróxi-Risperidona (substância ativa).
Uma semana após a administração, 70% da dose é excretada na urina e 14% nas fezes. Na urina, a Risperidona (substância ativa) mais 9-hidróxi-Risperidona (substância ativa) representam 35-45% da dose. O restante são metabólitos inativos.
Metabolismo
A Risperidona (substância ativa) é metabolizada pela CYP2D6 em 9-hidróxi-Risperidona (substância ativa), que apresenta uma atividade farmacológica similar à Risperidona (substância ativa). A fração antipsicótica ativa é assim formada pela Risperidona (substância ativa) e pela 9-hidróxi-Risperidona (substância ativa) juntas. Outra via metabólica da Risperidona (substância ativa) é a N-desalquilação.
Eliminação
Após administração oral a pacientes psicóticos, a Risperidona (substância ativa) é eliminada com uma meia-vida de 3 horas. A meia vida de eliminação da 9-hidróxi-Risperidona (substância ativa) e da fração antipsicótica ativa é de 24 horas.
Proporcionalidade de dose
O estado de equilíbrio é alcançado em um dia para a Risperidona (substância ativa) e em 4-5 dias para a 9-hidróxi-Risperidona (substância ativa), na maioria dos pacientes. As concentrações plasmáticas de Risperidona (substância ativa) são proporcionais à dose, dentro da faixa terapêutica.
Pacientes pediátricos
A farmacocinética da Risperidona (substância ativa), da 9-hidróxi-Risperidona (substância ativa) e da fração antipsicótica ativa em crianças é similar àquela em adultos.
Insuficiência renal e hepática
Um estudo com dose única mostrou concentrações plasmáticas ativas mais altas e uma diminuição na depuração plasmática da fração antipsicótica ativa de 30% em idosos e 60% em pacientes com insuficiência renal.
As concentrações plasmáticas de Risperidona (substância ativa) foram normais em pacientes com insuficiência hepática, mas a média da fração livre de Risperidona (substância ativa) no plasma aumentou em cerca de 35%.
Dados pré-clínicos
Em estudos de toxicidade (sub)crônica, nos quais a administração foi iniciada em ratos e cães sexualmente imaturos, efeitos dose-dependentes estavam presentes no trato genital de machos e fêmeas e na glândula mamária.
Estes efeitos estavam relacionados com os níveis aumentados de prolactina sérica, resultantes da atividade da Risperidona (substância ativa) de bloqueio do receptor dopaminérgico D2.
Em um estudo de toxicidade juvenil em ratos, observou-se o aumento na mortalidade dos filhotes e o atraso no desenvolvimento físico.
Em um estudo de 40 semanas em cães jovens, a maturação sexual foi atrasada em cães jovens. O crescimento de ossos longos não foi afetado em uma dose semelhante à dose máxima para adolescentes humanos (6 mg/dia).
Efeitos foram observados em uma dose 4 vezes (com base na AUC) ou 7 vezes (com base em mg/m2) a dose máxima em adolescentes humanos.