- - Edema;
- - Aumento de peso corporal;
- - Redução dos níveis de hemoglobina e hematócrito;
- - Aumento (ou elevação) da creatina quinase (creatinafosfoquinase) – insuficiência cardíaca Disfunção hepatocelular*;
- - Edema macular*;
- - Fraturas ósseas em mulheres.
Eventos pós-comercialização
Cardiovasculares
Em ensaios clínicos controlados com placebo, que excluíram pacientes com insuficiência cardíaca NYHA classes III e IV, a incidência de eventos adversos cardíacos graves relacionados com a expansão de volume não foi aumentada em pacientes tratados com pioglitazona como monoterapia ou em combinação com sulfonilureias ou metformina versus pacientes tratados com placebo. Em estudos de combinação com insulina, um pequeno número de pacientes com doença cardíaca previamente existente desenvolveu insuficiência cardíaca congestiva quando tratados com pioglitazona em combinação com insulina. Os pacientes com insuficiência cardíaca NYHA classes III e IV não foram estudados nestes ensaios clínicos.
Na experiência pós-comercialização com pioglitazona, os casos de insuficiência cardíaca congestiva têm sido relatados em pacientes com e sem doença cardíaca previamente conhecida.
Edema
Em ensaios clínicos, o edema foi relatado mais frequentemente em pacientes tratados com pioglitazona do que nos pacientes tratados com placebo e parece estar relacionado com a dose. Também foram recebidos relatos pós-comercialização de início ou agravamento do edema.
Ganho de peso
O ganho de peso relacionado com a dose foi observado com a pioglitazona isoladamente e em combinação com outros agentes hipoglicêmicos.
O mecanismo de ganho de peso não é claro, mas é considerado ser uma combinação de retenção de líquidos e acúmulo de gordura subcutânea, que é menos metabolicamente ativa do que a gordura intestinal. O ganho de peso nos estudos clínicos foi na faixa de 3 - 5 kg, e diminuiu após os primeiros 6 meses de tratamento.
Ovulação
A terapia com pioglitazona, como outras tiazolidinedionas, pode resultar em ovulação em algumas mulheres pré-menopausadas, anovulatórias.
Como resultado, estes pacientes podem apresentar um risco maior de gravidez ao tomar pioglitazona
Assim, a contracepção adequada em mulheres na pré-menopausa é recomendada. A frequência de ocorrência desse efeito não é conhecida, uma vez que não foi investigado em estudos clínicos.
Hematologia
A pioglitazona pode causar reduções nos níveis de hemoglobina e hematócrito.
Em estudos clínicos, essas alterações ocorreram principalmente nas primeiras 4 - 12 semanas de tratamento e se manteve relativamente constante a partir daí. Acredita-se estar relacionada com o aumento do volume do plasma e têm sido raramente associada a qualquer causa hematológica clinicamente significativa.
Efeitos hepáticos
Em estudos clínicos controlados com placebo pré-aprovação, 4 de 1526 (0,26%) dos pacientes tratados com pioglitazona e 2 de 793 (0,25%) pacientes tratados com placebo tinham níveis de TGP 3 vezes maiores que o limite superior da normalidade.
As elevações de TGP com pioglitazona foram reversíveis e não foram claramente relacionadas com a administração de pioglitazona.
Foram recebidos relatos pós-comercialização de aumento de 3 ou mais vezes de casos de hepatite e de elevação de enzimas hepáticas acima do limite superior da normalidade. Muito raramente, estes relatos têm envolvido insuficiência hepática com e sem desfecho fatal, apesar da causalidade não ter sido estabelecida.
Recomenda-se que os pacientes tratados com pioglitazona façam uma monitorização periódica das enzimas hepáticas. Para o gerenciamento do tratamento com pioglitazona em relação à função hepática.
Fraturas ósseas em mulheres
O papel dos agonistas de PPARγ no metabolismo ósseo humano não está claro.
Estudos toxicológicos pré-clínicos de pioglitazona não indicam qualquer efeito sobre os ossos em estudos com uma duração de até um ou dois anos em ratos, cães ou macacos - estudos de longo prazo com ratos mostraram efeitos ósseos, mas são de difícil interpretação porque há crescimento de ossos ao longo da vida nestas espécies.
Em estudos clínicos controlados, uma taxa de notificação de fraturas mais elevada foi reportada em mulheres tratadas com pioglitazona (2,6%) em comparação com as mulheres tratadas com outros agentes antidiabéticos ou placebo (1,7%).
Além disso, uma taxa de notificação de fraturas ligeiramente maior foi observada em indivíduos com 65 anos ou mais, e uma incidência maior de fraturas foi observada após a exposição entre 1 a 2 anos à pioglitazona, embora a exposição à pioglitazona por mais de 2 anos não foi claramente associada a um aumento na incidência de fraturas.
Em um estudo randomizado (PROactive) em pacientes com diabetes tipo II (9,5 anos de duração média da diabetes), um aumento na incidência de fraturas ósseas foi observado em pacientes do sexo feminino sob tratamento com pioglitazona. Durante um follow-up médio de 34,5 meses, a incidência de fraturas ósseas nas mulheres foi de 5,1% para a pioglitazona contra 2,5% para o placebo. Esta diferença foi observada após o primeiro ano de tratamento e se manteve durante o decurso do estudo. A maioria das fraturas observadas em pacientes do sexo feminino foram as fraturas não-vertebrais, incluindo o membro inferior e membro superior distal. Não foi observado aumento das taxas de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,7%) versus placebo (2,1%).
O risco de fratura deve ser considerado no tratamento de pacientes, principalmente em pacientes do sexo feminino tratadas com pioglitazona, e deve ser dada atenção à avaliação e manutenção da saúde óssea de acordo com padrões atuais de tratamento.
Edema macular
Relatos pós-comercialização de nova ocorrência ou agravamento de edema macular diabético com diminuição da acuidade visual com o uso de tiazolidinedionas, incluindo pioglitazona, foram relatados muito raramente. Uma associação direta entre a pioglitazona e o edema macular é desconhecida. Os médicos devem considerar a possibilidade de edema macular se o paciente relatar diminuição da acuidade visual.
A fim de elucidar esta questão, Bartsch et al. (2007, dados não publicados) conduziram um estudo prospectivo de segurança de 19 indivíduos (os olhos de 37 foram examinados, 17 no grupo de tratamento ativo e 20 no grupo placebo), que foram submetidos a um tratamento duplo-cego placebo-controlado com pioglitazona para o diabetes. A dose foi administrada com insulina mais placebo e insulina mais pioglitazona, a qual foi administrada a 30mg por dia durante duas semanas, seguida de 45mg por dia durante 10 semanas. A acuidade visual foi monitorada no início do estudo e após três meses. A visão foi monitorada utilizando tabela ETDRS a 4m e o volume da retina foi avaliado com a tomografia de coerência óptica (Stratus OCT) usando o mapa macular rápido e protocolos de mapa macular. A medida do volume OCT mostrou um aumento nos olhos de 7 e de 11 indivíduos para os grupos ativo e placebo, respectivamente. A diminuição do volume foi medida nos olhos de 9 e 5 indivíduos para os grupos ativo e placebo, respectivamente. Os olhos de um indivíduo no grupo de tratamento não mostrou nenhuma mudança no volume macular.
A análise de visão ETDRS não foi alterada nos olhos de 4 e 9 indivíduos para os grupos ativo e placebo, respectivamente. A análise de visão ETDRS se mostrou aumentada nos olhos de 6 indivíduos, em ambos os grupos e diminuiu nos olhos de 7 e 5 indivíduos para os grupos ativo e placebo, respectivamente. Nenhum dos olhos dos indivíduos apresentou aumento de volume macular maior que 10%. Alterações da visão e do volume macular OCT foram correlacionados nos olhos de 11 indivíduos e inversamente correlacionados em olhos de 11 indivíduos, enquanto nos olhos de 12 indivíduos não mostrou nenhuma correlação.
Concluiu-se que o estudo não observou um aumento significativo no volume macular medida com OCT, que as exacerbações induzidas por glitazona em edema macular diabético são eventos raros e idiossincráticos e que um estudo maior foi indicado para determinar sua prevalência.
As reações adversas relatadas em excesso (> 0,5%) de placebo e como mais do que um caso isolado em pacientes que receberam pioglitazona em estudos duplo-cego estão listadas abaixo de acordo com os termos MedDRA por sistema de órgãos e frequência absoluta. As frequências são definidas como:
- - Muito frequentes (≥ 1/10);
- - Frequentes (≥ 1/100 a <1/10);
- - Pouco frequentes (≥ 1/1 000, <1/100);
- - Raros (≥ 1/10 000, <1/1, 000);
- - Muito raros (<1/10, 000);
- - Desconhecidos (não podem ser calculados a partir dos dados disponíveis).
Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de incidência e seriedade.
1 Casos pós-comercialização de reações de hipersensibilidade em pacientes tratados com a pioglitazona foram relatados. Estas reações incluem anafilaxia, angioedema, e urticária.
2 Perturbação visual tem sido relatada principalmente no início do tratamento e está relacionada a alterações na glicemia, devido a alteração temporária na turgescência e índice de refração da lente, como é visto com outros tratamentos de hipoglicemia.
3 Edema foi relatado em 6-9% dos pacientes tratados com a pioglitazona por mais de um ano, em ensaios clínicos controlados. As taxas de edema nos grupos comparadores (sulfonilureia, metformina) foram 2-5%. Os relatos de edema foram geralmente leves a moderados e usualmente não requiseram a interrupção do tratamento.
4 Em ensaios clínicos controlados, a incidência de relatos de insuficiência cardíaca com pioglitazona foi o mesmo que nos grupos de tratamento com placebo, metformina e sulfonilureias, mas foi aumentada quando utilizado em terapia combinada com insulina. Em um estudo de evolução de pacientes com doença macrovascular grave pré-existente, a incidência de insuficiência cardíaca grave foi 1,6% mais elevada com pioglitazona do que com placebo, quando adicionada à terapia que incluía insulina. No entanto, isto não levou a um aumento da mortalidade neste estudo. A insuficiência cardíaca tem sido raramente relatada com o uso comercial de pioglitazona, mas com maior frequência quando a pioglitazona foi utilizada em combinação com insulina ou em pacientes com história de insuficiência cardíaca.
5 Foi realizada uma análise conjunta de reações adversas de fraturas ósseas, de estudos clínicos randomizados, duplo-cego, controlados com comparador, em mais de 8.100 pacientes nos grupos tratados com pioglitazona e 7.400 pacientes nos grupos tratados com comparador em até 3,5 anos de duração. A maior taxa de fraturas foi observada em mulheres que tomaram pioglitazona (2,6%) versus o comparador (1,7%). Não foi observado aumento das taxas de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,3%) versus o comparador (1,5%).
No estudo PROactive de 3,5 anos, 44/870 (5,1%) dos pacientes do sexo feminino tratadas com pioglitazona apresentaram fraturas em comparação com 23/905 (2,5%) de pacientes do sexo feminino tratadas com comparador. Não foi observado aumento das taxas de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,7%) versus o comparador (2,1%).
6 Em ensaios controlados com comparador ativo, a média do ganho de peso com pioglitazona administrada como monoterapia foi de 2-3 kg durante um ano. Este valor é semelhante ao observado no grupo de sulfonilureia como comparador ativo. Em ensaios clínicos de terapia combinada de pioglitazona adicionada à metformina resultou em ganho de peso médio ao longo de um ano de 1,5 kg e adicionada à sulfonilureia, de 2,8 kg. Nos grupos comparadores a adição de sulfonilureia à metformina resultou em um ganho de peso médio de 1,3 kg e a adição de metformina à sulfonilureia uma perda média de peso de 1,0 kg.
7 Em ensaios clínicos com pioglitazona, a incidência de elevações de TGP maior do que três vezes o limite superior da normalidade foi igual ao placebo, mas inferior ao verificado com grupos comparadores de metformina ou sulfonilureia. Os níveis médios de enzimas hepáticas diminuíram com o tratamento com pioglitazona. Casos raros de elevação das enzimas hepáticas e disfunção hepatocelular ocorreram na experiência pós-comercialização. Embora em casos muito raros, tenham sido notificados resultados fatais, nenhuma relação causal foi estabelecida.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
