Relacionadas à mania:

A incidência dos eventos decorrentes do tratamento foi baseada nos dados combinados a partir de dois estudos de divalproato de sódio controlados com placebo, em mania associada a transtorno bipolar. Os eventos adversos foram usualmente leves ou moderados na intensidade, porém algumas vezes foram graves o suficiente para o tratamento ser interrompido. Nos estudos clínicos, os índices de interrupções prematuras devido a intolerância não foram estatisticamente diferentes entre placebo, divalproato de sódio e carbonato de lítio. Um total de 4%, 8% e 11% dos pacientes, respectivamente, descontinuaram o tratamento devido a intolerância em terapia com placebo, divalproato de sódio e carbonato de lítio.

A tabela 1 resume os eventos adversos reportados por pacientes nos estudos em que a taxa de incidência no grupo tratado com divalproato de sódio foi maior do que 5% e maior do que no grupo placebo, ou em que a incidência no grupo tratado com divalproato foi estatisticamente maior do que no grupo placebo.

Vômito foi o único evento relatado como apresentando incidência significativamente maior (P ≤ 0,05) em pacientes tratados com divalproato em comparação com o placebo.

Gerais: dor torácica, arrepios e febre, cistos, infecção, dor e rigidez no pescoço.

Cardiovasculares: hipertensão, hipotensão, palpitações, hipotensão postural, taquicardia, vasodilatação.

Digestivas: anorexia, incontinência fecal, flatulência, gastroenterite, glossite e abscesso periodontal.

Hematológicas e linfáticas: equimoses.

Distúrbios metabólicos e nutricionais: edema, edema periferal Músculo-esqueléticas: artralgia, artrose, cãibras nas pernas e contrações musculares.

Sistema nervoso central: sonhos anormais, marcha anormal, agitação, confusão, ataxia, reação catatônica, depressão, diplopia e disartria, alucinações, hipertonia, hipocinesia, insônia, parestesia, reflexos aumentados, discinesia tardia, anormalidades de pensamentos e vertigens.

Respiratórias: dispnéia e rinite.

Pele e anexos: alopécia, lupus eritematoso discóide, pele seca, furunculose, erupção máculo-papular e seborréia.

Órgãos dos sentidos: ambliopia, conjuntivite, surdez, olhos ressecados, dor nos olhos, otalgia e zumbidos.

Urogenitais: dismenorréia, disúria e incontinência urinária.

ENXAQUECA

Em dois estudos clínicos de longa duração, controlados por placebo, o divalproato de sódio foi bem tolerado, com a maioria dos eventos adversos considerados como leves ou moderados. Dos 202 pacientes expostos ao divalproato nos estudos controlados com placebo, 17% interrompeu o tratamento por causa de intolerância. Isto é comparável ao índice de 5% no grupo de 81 pacientes tratados com placebo. Os eventos adversos relatados como sendo a razão principal para interrupção do tratamento com divalproato de sódio, de ≥ 1% dos 248 pacientes foram: alopécia (6%), náuseas ou vômitos (5%), ganho de peso (2%), tremor (2%), sonolência (1%), elevação de transaminases (AST, ALT) (1%) e depressão (1%).

A tabela 2 inclui os eventos adversos que tiveram incidência acima de 5% ou significantemente maior do que o grupo placebo.

Gerais: dor torácica, arrepios, febre, edema da face e mal estar. Cardiovasculares: vasodilatação.

Digestivas: anorexia, constipação, flatulência, boca seca, alterações gastrintestinais (inespecíficas) e estomatite.

Hematológicas e linfáticas: equimoses.

Distúrbios metabólicos e nutricionais: edema periférico e aumento de transaminases (ALT, AST).

Músculo-esqueléticas: cãimbras nas pernas e mialgia.

Sistema nervoso central: sonhos anormais, amnésia, labilidade emocional, confusão, depressão, insônia, nervosismo, parestesia, alterações da fala, anormalidades de pensamentos e vertigens.

Respiratórias: tosse, dispnéia, sinusite e rinite.

Pele e anexos: prurido e erupção cutânea.

Sentidos: conjuntivite, alterações auditivas e do paladar e zumbidos.

Urogenitais: cistite, metrorragia e hemorragia vaginal.

EPILEPSIA

Crises parciais complexas: com base em um ensaio placebo-controlado de terapia adjuvante para o tratamento de crises parciais complexas, o divalproato foi geralmente bem tolerado, sendo que a maioria dos eventos adversos foi considerada leve a moderada. A intolerância foi a principal razão para a descontinuação nos pacientes tratados com divalproato de sódio (6%), em relação aos pacientes tratados com placebo (1%). Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os eventos adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de medicamentos.

Na tabela 3 são apresentadas as reações adversas relatadas por ≥ 5 % dos pacientes tratados com divalproato de sódio como terapia adjuvante para crises parciais complexas, com incidência maior do que no grupo placebo.

A tabela 4 lista os eventos adversos que requerem tratamento emergencial reportados por ≥ 5% dos pacientes que ingeriram altas doses de divalproato de sódio, e para aqueles eventos adversos que ocorreram em maior proporção no grupo de baixa dose, em um estudo controlado de divalproato de sódio como monoterapia para crises parciais complexas.

Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os efeitos adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de medicamentos.

Tabela 4

Eventos adversos reportados durante o estudo por ≥ 5% dos pacientes tratados com divalproato de sódio administrado como monoterápico em altas doses para crises parciais complexas

Os seguintes eventos adversos foram reportados por > 1% mas menos que 5% dos 358 pacientes tratados com divalproato de sódio nos estudos controlados para crises parciais complexas:

Geral: dor nas costas, dor no peito, mal estar.

Sistema cardiovascular: taquicardia, hipertensão, palpitação.

Sistema digestivo: aumento do apetite, flatulência, hematêmese, eructação, pancreatite, abcesso periodontal.

Sistema linfático / hematológico: petéquia.

Distúrbios metabólicos e nutricionais: ast e alt aumentadas.

Sistema músculo-esquelético: mialgia, contração muscular, artralgia, cãibra na perna, miastenia.

Sistema nervoso: ansiedade, confusão, alteração na marcha, parestesia, hipertonia, incoordenação, alteração nos sonhos, transtorno de personalidade.

Sistema respiratório: sinusite, tosse aumentada, pneumonia, epistaxe.

Pele e anexos: rash cutâneo, prurido, pele seca.

Órgãos dos sentidos: alteração no paladar, na visão e audição, surdez, otite média.

Sistema urogenital: incontinência urinária, vaginite, dismenorréia, amonorréia, poliúria.

Outras populações de pacientes

Os eventos adversos que foram relatados com todas as formas de dosagem de valproato em estudos clínicos sobre o tratamento de epilepsia, ou em relatos espontâneos e de outras fontes, são listados a seguir:

Gastrintestinais: os efeitos colaterais mais freqüentemente relatados no início do tratamento são náusea, vômito e indigestão. São efeitos usualmente transitórios e raramente requerem interrupção do tratamento. Diarréia, dor abdominal, e constipação foram relatados. Tanto anorexia com perda de peso, quanto aumento do apetite com ganho de peso também foram relatados. A administração de comprimidos revestidos de divalproato de sódio, de liberação entérica, pode resultar na redução dos eventos adversos gastrintestinais em alguns pacientes.

SNC: foram observados efeitos sedativos em pacientes sob tratamento com valproato isoladamente; porém, esses são mais freqüentes em pacientes recebendo terapias combinadas. A sedação geralmente diminui com a redução de outros medicamentos antiepilépticos administrados concomitantemente. Foram relatados tremores (podem ser dose- relacionados), alucinações, ataxia, cefaléia, nistagmo, diplopia, asterixis, escotomas, disartria, vertigem, confusão, incoordenação motora, hipoestesia e parkinsonismo. Raros casos de coma ocorreram em pacientes recebendo valproato isolado ou em combinação com fenobarbital. Em raros casos, encefalopatia, com febre desenvolveu-se logo após a introdução da monoterapia com valproato, sem evidência de disfunção hepática ou níveis plasmáticos inapropriados de valproato. Embora a recuperação tenha sido descrita após a suspensão do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia hiperamonêmica, particularmente em pacientes com distúrbios do ciclo da uréia subjacente. Vários relatos mencionaram demência e pseudoatrofia reversível em associação com o tratamento com valproato.

Dermatológicas: perda temporária de cabelos, erupções cutâneas, fotossensibilidade, prurido generalizado, eritema multiforme, e síndrome de stevens-johnson. Casos raros de necrólise epidérmica tóxica foram relatados, incluindo um caso fatal num lactente de seis meses de idade recebendo valproato e vários outros medicamentos concomitantes. Um caso adicional de necrólise epidérmica tóxica resultante em óbito foi relatado num paciente com 35 anos de idade com aids, recebendo vários medicamentos concomitantes e com histórico de múltiplas reações cutâneas a medicamento.

Reações cutâneas sérias foram relatadas com o uso concomitante de lamotrigina e valproato

Psiquiátricas: observaram-se casos de instabilidade emocional, depressão, psicose, agressividade e hostilidade, hiperatividade, deterioração do comportamento.

Músculo-esqueléticas: fraqueza.

Hematológicas: trombocitopenia e inibição da fase secundária da agregação plaquetária, que podem ser evidenciadas por alteração do tempo de sangramento, petéquias, hematomas, epistaxe e hemorragia abundante. Linfocitose relativa, macrocitose, anemia incluindo macrocítica com ou sem deficiência de folato, pancitopenia, anemia aplásica, hipofibrinogenemia e porfiria aguda intermitente foram observadas, assim como leucopenia, eosinofilia e depressão de medula óssea.

Hepáticas: são freqüentes pequenas elevações de transaminases (AST e ALT) e de dhl, que parecem estar relacionadas às doses. Ocasionalmente, os resultados de exames de laboratório incluem também aumentos de bilirrubina sérica e alterações de outras provas de função hepática. Tais resultados podem refletir hepatotoxicidade potencialmente grave.

Endócrinas: menstruação irregular, amenorréia secundária, aumento das mamas, galactorréia e tumefação da glândula parótida, testes anormais da função da tireóide. Existem raros relatos espontâneos de doença do ovário policístico. A relação causa e efeito não foi estabelecida.

Pancreáticas: foi relatada pancreatite aguda em pacientes recebendo valproato, incluindo raros casos fatais.

Metabólicas: hiperamonemia (ver precauções e advertências), hiponatremia e secreção de HAD alterada. Existem raros relatos de síndrome de fanconi ocorrendo principalmente em crianças. Diminuição das concentrações de carnitina também foi observada, embora a relevância clínica deste achado seja desconhecida. Hiperglicinemia (elevada concentração plasmática de glicina) foi associada a evolução fatal em um paciente com hiperglicinemia não cetótica preexistente.

Urogenitais: enurese, infecção do trato urinário.

Órgãos dos sentidos: perda auditiva, irreversível ou reversível, foi relatada; no entanto, a relação causa e efeito não foi determinada. Otalgia também foi relatada.

Outras: reação alérgica, anafilaxia, edema de extremidades, lupus eritematoso, dor nos ossos, tosse aumentada, pneumonia, otite média, bradicardia, vasculite cutânea, febre e hipotermia.