Descrição do Produto
Contraindicação
Depakote (divalproato de sódio) não deve ser administrado em pacientes com doença hepática ou disfunção hepática significante. Divalproato de sódio é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a esta substância.
Está contra-indicado a pacientes com o conhecido distúrbio do ciclo da uréia.
Instruções de Uso
Os comprimidos de divalproato de sódio são para uso oral e devem ser ingeridos inteiros sem ser mastigados ou triturados.
Os comprimidos de divalproato de sódio são indicados como monoterapia e terapia adjuvante em crises parciais complexas em adultos e crianças acima dos 10 anos de idade, e em crises simples e complexas de ausência em adultos e adolescentes. Como a dosagem de divalproato de sódio é titulada de forma ascendente, as concentrações de fenobarbital, carbamazepina e/ou fenitoína podem ser afetadas (ver Interações medicamentosas).
Para adultos e crianças com idade igual ou superior a 10 anos.
O ácido valpróico não foi estudado sistematicamente como tratamento inicial. Os pacientes devem iniciar a terapia com 10 a 15 mg/kg/dia. A dose deve ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana até atingir uma resposta clínica ótima. De maneira geral, a resposta ótima é alcançada com doses menores que 60 mg/kg/dia. Se uma resposta clínica satisfatória não for alcançada, os níveis plasmáticos deverão ser medidos para avaliar se estão ou não dentro dos limites terapêuticos aceitáveis (50 a 100 mcg/mL). Não existem dados sobre a segurança do valproato para uso de doses maiores do que 60 mg/kg/dia. A probabilidade de trombocitopenia aumenta significativamente para uma concentração plasmática de vale de valproato acima de 110 mcg/mL em mulheres e 135 mcg/mL em homens. O benefício da melhora do controle de crises com doses maiores deve ser avaliado em relação à possibilidade de uma maior incidência de reações adversas.
Os pacientes devem iniciar o tratamento com 10 a 15 mg/kg/dia. A dose pode ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana até atingir uma resposta clínica ótima, seguindo as mesmas orientações para monoterapia. Em casos de medicamentos antiepilépticos de uso concomitante com divalproato de sódio, as dosagens desses podem ser reduzidas aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada no começo do tratamento com divalproato de sódio, ou retardada por uma a duas semanas em casos onde exista a preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta redução dos medicamentos antiepilépticos concomitantes pode ser muito variável, e os pacientes devem ser estritamente monitorizados durante este período com relação a aumento da freqüência das convulsões.
O divalproato de sódio pode ser adicionado ao regime de tratamento do paciente na dose de 10 a 15 mg/kg/dia. A dose pode ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana até atingir uma resposta clínica ótima, seguindo as mesmas orientações para monoterapia. Se a dose diária exceder a 250 mg, ela deverá ser fracionada. Uma vez que o valproato pode interagir tanto com medicamentos antiepilépticos como com outros medicamentos, recomenda-se a determinação periódica da concentração plasmática dos medicamentos concomitantes, durante a fase inicial do tratamento.
A dose inicial de divalproato de sódio recomendada é de 15 mg/kg/dia, devendo ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/dia em intervalos de 1 semana até o controle das convulsões ou até que os efeitos colaterais impeçam aumento adicional da dose. A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia. Se a dose diária exceder a 250 mg, ela deverá ser fracionada. Não foi estabelecida uma boa correlação entre dose diária, concentração sérica e efeito terapêutico; no entanto, concentrações séricas terapêuticas para a maioria dos pacientes com epilepsia têm variado entre 50 a 100 mcg/mL. Alguns pacientes podem ser controlados com concentrações maiores ou menores.
Uma vez que a dosagem do divalproato de sódio é titulada de forma ascendente, as concentrações sangüíneas de fenobarbital e/ou fenitoína podem ser afetadas. Os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para prevenir convulsões tipo grande mal, pois há grande possibilidade de precipitar um estado epiléptico, com subseqüente hipóxia e risco de vida.
Em pacientes recebendo previamente ácido valpróico, o divalproato de sódio deverá ser iniciado na mesma dose diária e no mesmo esquema, podendo, após a estabilização das crises, ser adotado um esquema de doses diárias divididas (2 a 3 vezes ao dia) para alguns pacientes.
A dosagem inicial recomendada é de 750 mg diariamente, em doses divididas. A dose deve ser aumentada tão rápido quanto possível para se atingir a dose terapêutica mais baixa que produza o efeito clínico desejado ou a faixa de concentração plasmática desejada. Em estudos clínicos de mania aguda controlados com placebo, os pacientes receberam doses para proporcionar uma resposta clínica com um vale de concentração plasmática entre 50 e 125 mcg/mL. Concentrações plasmáticas máximas foram geralmente atingidas em 14 dias. A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia. Não há evidências clínicas disponíveis a partir de estudos controlados para orientar o médico no tratamento de duração mais prolongada de um paciente que melhora durante o tratamento de um episódio agudo de mania, com o divalproato de sódio. Enquanto geralmente se aceita que o tratamento farmacológico após resposta aguda na mania seja desejável tanto para a manutenção da resposta inicial quanto para a prevenção de um novo episódio de mania, não foram obtidos dados sistematicamente para dar suporte aos benefícios do divalproato de sódio em tal tratamento a longo prazo. Embora não existam dados de eficácia antimania específicos para tratamento a longo prazo com divalproato de sódio, a sua segurança em uso prolongado está suportada por dados a partir de revisão de registros de aproximadamente 360 pacientes tratados com divalproato de sódio por mais de 3 meses.
A dose inicial recomendada é de 250 mg duas vezes ao dia. Alguns pacientes podem se beneficiar com doses de até 1000 mg/dia. Não existem evidências de que doses maiores conduzam a maior eficácia.
Devido a um decréscimo na depuração do valproato não ligado e, possivelmente, a uma maior sensibilidade à sonolência nos idosos, a dose inicial deverá ser reduzida nesses pacientes. A dosagem deverá ser aumentada mais lentamente e com regular monitorização da ingestão de alimentos e líquidos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do valproato devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de alimentos ou fluidos e em pacientes com sonolência excessiva. A melhor dose terapêutica deverá ser alcançada com base na resposta clínica.
A freqüência de eventos adversos (particularmente a elevação de enzimas hepáticas e trombocitopenia) pode estar relacionada à dose. A probabilidade de trombocitopenia parece aumentar significativamente em concentrações totais de valproato ≥ 110mcg/mL (mulheres) e 135 mcg/mL (homens). O benefício de um melhor efeito terapêutico com doses mais altas deve ser pesado contra a possibilidade de uma maior incidência de eventos adversos.
Pacientes que apresentam irritação gastrintestinal podem ser beneficiados com a administração do medicamento juntamente com a alimentação, ou com uma elevação paulatina da dose a partir de um baixo nível de dose inicial.
Reações Adversa
A incidência dos eventos decorrentes do tratamento foi baseada nos dados combinados a partir de dois estudos de divalproato de sódio controlados com placebo, em mania associada a transtorno bipolar. Os eventos adversos foram usualmente leves ou moderados na intensidade, porém algumas vezes foram graves o suficiente para o tratamento ser interrompido. Nos estudos clínicos, os índices de interrupções prematuras devido a intolerância não foram estatisticamente diferentes entre placebo, divalproato de sódio e carbonato de lítio. Um total de 4%, 8% e 11% dos pacientes, respectivamente, descontinuaram o tratamento devido a intolerância em terapia com placebo, divalproato de sódio e carbonato de lítio.
A tabela 1 resume os eventos adversos reportados por pacientes nos estudos em que a taxa de incidência no grupo tratado com divalproato de sódio foi maior do que 5% e maior do que no grupo placebo, ou em que a incidência no grupo tratado com divalproato foi estatisticamente maior do que no grupo placebo.
Vômito foi o único evento relatado como apresentando incidência significativamente maior (P ≤ 0,05) em pacientes tratados com divalproato em comparação com o placebo.
Gerais: dor torácica, arrepios e febre, cistos, infecção, dor e rigidez no pescoço.
Cardiovasculares: hipertensão, hipotensão, palpitações, hipotensão postural, taquicardia, vasodilatação.
Digestivas: anorexia, incontinência fecal, flatulência, gastroenterite, glossite e abscesso periodontal.
Hematológicas e linfáticas: equimoses.
Distúrbios metabólicos e nutricionais: edema, edema periferal Músculo-esqueléticas: artralgia, artrose, cãibras nas pernas e contrações musculares.
Sistema nervoso central: sonhos anormais, marcha anormal, agitação, confusão, ataxia, reação catatônica, depressão, diplopia e disartria, alucinações, hipertonia, hipocinesia, insônia, parestesia, reflexos aumentados, discinesia tardia, anormalidades de pensamentos e vertigens.
Respiratórias: dispnéia e rinite.
Pele e anexos: alopécia, lupus eritematoso discóide, pele seca, furunculose, erupção máculo-papular e seborréia.
Órgãos dos sentidos: ambliopia, conjuntivite, surdez, olhos ressecados, dor nos olhos, otalgia e zumbidos.
Urogenitais: dismenorréia, disúria e incontinência urinária.
Em dois estudos clínicos de longa duração, controlados por placebo, o divalproato de sódio foi bem tolerado, com a maioria dos eventos adversos considerados como leves ou moderados. Dos 202 pacientes expostos ao divalproato nos estudos controlados com placebo, 17% interrompeu o tratamento por causa de intolerância. Isto é comparável ao índice de 5% no grupo de 81 pacientes tratados com placebo. Os eventos adversos relatados como sendo a razão principal para interrupção do tratamento com divalproato de sódio, de ≥ 1% dos 248 pacientes foram: alopécia (6%), náuseas ou vômitos (5%), ganho de peso (2%), tremor (2%), sonolência (1%), elevação de transaminases (AST, ALT) (1%) e depressão (1%).
A tabela 2 inclui os eventos adversos que tiveram incidência acima de 5% ou significantemente maior do que o grupo placebo.
Gerais: dor torácica, arrepios, febre, edema da face e mal estar. Cardiovasculares: vasodilatação.
Digestivas: anorexia, constipação, flatulência, boca seca, alterações gastrintestinais (inespecíficas) e estomatite.
Hematológicas e linfáticas: equimoses.
Distúrbios metabólicos e nutricionais: edema periférico e aumento de transaminases (ALT, AST).
Músculo-esqueléticas: cãimbras nas pernas e mialgia.
Sistema nervoso central: sonhos anormais, amnésia, labilidade emocional, confusão, depressão, insônia, nervosismo, parestesia, alterações da fala, anormalidades de pensamentos e vertigens.
Respiratórias: tosse, dispnéia, sinusite e rinite.
Pele e anexos: prurido e erupção cutânea.
Sentidos: conjuntivite, alterações auditivas e do paladar e zumbidos.
Urogenitais: cistite, metrorragia e hemorragia vaginal.
Crises parciais complexas: com base em um ensaio placebo-controlado de terapia adjuvante para o tratamento de crises parciais complexas, o divalproato foi geralmente bem tolerado, sendo que a maioria dos eventos adversos foi considerada leve a moderada. A intolerância foi a principal razão para a descontinuação nos pacientes tratados com divalproato de sódio (6%), em relação aos pacientes tratados com placebo (1%). Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os eventos adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de medicamentos.
Na tabela 3 são apresentadas as reações adversas relatadas por ≥ 5 % dos pacientes tratados com divalproato de sódio como terapia adjuvante para crises parciais complexas, com incidência maior do que no grupo placebo.
A tabela 4 lista os eventos adversos que requerem tratamento emergencial reportados por ≥ 5% dos pacientes que ingeriram altas doses de divalproato de sódio, e para aqueles eventos adversos que ocorreram em maior proporção no grupo de baixa dose, em um estudo controlado de divalproato de sódio como monoterapia para crises parciais complexas.
Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os efeitos adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de medicamentos.
Eventos adversos reportados durante o estudo por ≥ 5% dos pacientes tratados com divalproato de sódio administrado como monoterápico em altas doses para crises parciais complexas
Os seguintes eventos adversos foram reportados por > 1% mas menos que 5% dos 358 pacientes tratados com divalproato de sódio nos estudos controlados para crises parciais complexas:
Geral: dor nas costas, dor no peito, mal estar.
Sistema cardiovascular: taquicardia, hipertensão, palpitação.
Sistema digestivo: aumento do apetite, flatulência, hematêmese, eructação, pancreatite, abcesso periodontal.
Sistema linfático / hematológico: petéquia.
Distúrbios metabólicos e nutricionais: ast e alt aumentadas.
Sistema músculo-esquelético: mialgia, contração muscular, artralgia, cãibra na perna, miastenia.
Sistema nervoso: ansiedade, confusão, alteração na marcha, parestesia, hipertonia, incoordenação, alteração nos sonhos, transtorno de personalidade.
Sistema respiratório: sinusite, tosse aumentada, pneumonia, epistaxe.
Pele e anexos: rash cutâneo, prurido, pele seca.
Órgãos dos sentidos: alteração no paladar, na visão e audição, surdez, otite média.
Sistema urogenital: incontinência urinária, vaginite, dismenorréia, amonorréia, poliúria.
Os eventos adversos que foram relatados com todas as formas de dosagem de valproato em estudos clínicos sobre o tratamento de epilepsia, ou em relatos espontâneos e de outras fontes, são listados a seguir:
Gastrintestinais: os efeitos colaterais mais freqüentemente relatados no início do tratamento são náusea, vômito e indigestão. São efeitos usualmente transitórios e raramente requerem interrupção do tratamento. Diarréia, dor abdominal, e constipação foram relatados. Tanto anorexia com perda de peso, quanto aumento do apetite com ganho de peso também foram relatados. A administração de comprimidos revestidos de divalproato de sódio, de liberação entérica, pode resultar na redução dos eventos adversos gastrintestinais em alguns pacientes.
SNC: foram observados efeitos sedativos em pacientes sob tratamento com valproato isoladamente; porém, esses são mais freqüentes em pacientes recebendo terapias combinadas. A sedação geralmente diminui com a redução de outros medicamentos antiepilépticos administrados concomitantemente. Foram relatados tremores (podem ser dose- relacionados), alucinações, ataxia, cefaléia, nistagmo, diplopia, asterixis, escotomas, disartria, vertigem, confusão, incoordenação motora, hipoestesia e parkinsonismo. Raros casos de coma ocorreram em pacientes recebendo valproato isolado ou em combinação com fenobarbital. Em raros casos, encefalopatia, com febre desenvolveu-se logo após a introdução da monoterapia com valproato, sem evidência de disfunção hepática ou níveis plasmáticos inapropriados de valproato. Embora a recuperação tenha sido descrita após a suspensão do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia hiperamonêmica, particularmente em pacientes com distúrbios do ciclo da uréia subjacente. Vários relatos mencionaram demência e pseudoatrofia reversível em associação com o tratamento com valproato.
Dermatológicas: perda temporária de cabelos, erupções cutâneas, fotossensibilidade, prurido generalizado, eritema multiforme, e síndrome de stevens-johnson. Casos raros de necrólise epidérmica tóxica foram relatados, incluindo um caso fatal num lactente de seis meses de idade recebendo valproato e vários outros medicamentos concomitantes. Um caso adicional de necrólise epidérmica tóxica resultante em óbito foi relatado num paciente com 35 anos de idade com aids, recebendo vários medicamentos concomitantes e com histórico de múltiplas reações cutâneas a medicamento.
Psiquiátricas: observaram-se casos de instabilidade emocional, depressão, psicose, agressividade e hostilidade, hiperatividade, deterioração do comportamento.
Músculo-esqueléticas: fraqueza.
Hematológicas: trombocitopenia e inibição da fase secundária da agregação plaquetária, que podem ser evidenciadas por alteração do tempo de sangramento, petéquias, hematomas, epistaxe e hemorragia abundante. Linfocitose relativa, macrocitose, anemia incluindo macrocítica com ou sem deficiência de folato, pancitopenia, anemia aplásica, hipofibrinogenemia e porfiria aguda intermitente foram observadas, assim como leucopenia, eosinofilia e depressão de medula óssea.
Hepáticas: são freqüentes pequenas elevações de transaminases (AST e ALT) e de dhl, que parecem estar relacionadas às doses. Ocasionalmente, os resultados de exames de laboratório incluem também aumentos de bilirrubina sérica e alterações de outras provas de função hepática. Tais resultados podem refletir hepatotoxicidade potencialmente grave.
Endócrinas: menstruação irregular, amenorréia secundária, aumento das mamas, galactorréia e tumefação da glândula parótida, testes anormais da função da tireóide. Existem raros relatos espontâneos de doença do ovário policístico. A relação causa e efeito não foi estabelecida.
Pancreáticas: foi relatada pancreatite aguda em pacientes recebendo valproato, incluindo raros casos fatais.
Metabólicas: hiperamonemia (ver precauções e advertências), hiponatremia e secreção de HAD alterada. Existem raros relatos de síndrome de fanconi ocorrendo principalmente em crianças. Diminuição das concentrações de carnitina também foi observada, embora a relevância clínica deste achado seja desconhecida. Hiperglicinemia (elevada concentração plasmática de glicina) foi associada a evolução fatal em um paciente com hiperglicinemia não cetótica preexistente.
Urogenitais: enurese, infecção do trato urinário.
Órgãos dos sentidos: perda auditiva, irreversível ou reversível, foi relatada; no entanto, a relação causa e efeito não foi determinada. Otalgia também foi relatada.
Outras: reação alérgica, anafilaxia, edema de extremidades, lupus eritematoso, dor nos ossos, tosse aumentada, pneumonia, otite média, bradicardia, vasculite cutânea, febre e hipotermia.
Especificações
Indicação:<h3>Epilepsia:</h3> <p>DEPAKOTE (divalproato de sódio) está indicado como monoterápico ou como terapia adjuvante no tratamento de pacientes com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises. DEPAKOTE (divalproato de sódio) está também indicado como monoterápico ou como terapia adjuvante no tratamento de quadros de ausência simples e complexa. Está indicado em esquemas terapêuticos associados nos casos de múltiplos tipos de crises, que incluem crises de ausência. Ausência simples é definida como uma breve confusão do sensório ou perda de consciência, acompanhada de um certo número de descargas epilépticas generalizadas, sem outros sinais clínicos detectáveis. A ausência complexa é um termo usado quando outros sinais também estão presentes.</p> <h3>Mania:</h3> <p>DEPAKOTE (divalproato de sódio) está indicado para o tratamento de episódios de mania associados com transtornos bipolares. Um episódio de mania é um período distinto de humor anormalmente e persistentemente elevado, expansivo, ou irritável. Os sintomas típicos de mania incluem taquilalia, hiperatividade motora, redução da necessidade de dormir, fuga de idéias, grandiosidade, prejuízo da crítica, agressividade e possível hostilidade. A segurança e eficácia do divalproato de sódio foram estabelecidas em estudos de três semanas com pacientes que se enquadravam nos critérios da DSM-III para transtorno bipolar que foram hospitalizados com diagnóstico de mania. A segurança e eficácia de divalproato de sódio durante uso prolongado em mania, isto é, mais do que 3 semanas, não foram sistematicamente avaliadas nos estudos clínicos controlados. Portanto, os médicos que optam pelo uso de divalproato de sódio por períodos extensos deverão reavaliar continuamente a utilidade a longo prazo do medicamento para cada paciente.</p> <h3>Enxaqueca:</h3> <p>DEPAKOTE (divalproato de sódio) em comprimidos está indicado para profilaxia de enxaquecas. Não existe evidência de que o divalproato de sódio seja útil no tratamento agudo da enxaqueca.</p> <p>Uma vez que o ácido valpróico pode ser maléfico para o feto, DEPAKOTE (divalproato de sódio) deve ser considerado para mulheres com potencial para engravidar somente após discussão do risco com a paciente e consideração dos potenciais benefícios do tratamento.</p>
BloqueioVenda:Não
Tipo Modalidade:Controlados
Contraindicação:<p>Depakote (divalproato de sódio) não deve ser administrado em pacientes com doença hepática ou disfunção hepática significante. Divalproato de sódio é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a esta substância.</p> <p>Está contra-indicado a pacientes com o conhecido distúrbio do ciclo da uréia.</p>
Reações Adversas:<h3>Relacionadas à mania:</h3> <p>A incidência dos eventos decorrentes do tratamento foi baseada nos dados combinados a partir de dois estudos de divalproato de sódio controlados com placebo, em mania associada a transtorno bipolar. Os eventos adversos foram usualmente leves ou moderados na intensidade, porém algumas vezes foram graves o suficiente para o tratamento ser interrompido. Nos estudos clínicos, os índices de interrupções prematuras devido a intolerância não foram estatisticamente diferentes entre placebo, divalproato de sódio e carbonato de lítio. Um total de 4%, 8% e 11% dos pacientes, respectivamente, descontinuaram o tratamento devido a intolerância em terapia com placebo, divalproato de sódio e carbonato de lítio.</p> <p>A tabela 1 resume os eventos adversos reportados por pacientes nos estudos em que a taxa de incidência no grupo tratado com divalproato de sódio foi maior do que 5% e maior do que no grupo placebo, ou em que a incidência no grupo tratado com divalproato foi estatisticamente maior do que no grupo placebo.</p> <p>Vômito foi o único evento relatado como apresentando incidência significativamente maior (P ≤ 0,05) em pacientes tratados com divalproato em comparação com o placebo.</p> <p><img alt="" src="/m/drogal/uploads/contents/pictures/577d4e58e5570b0007e1275b/content_captura_de_tela_2016-07-06_as_15_33_36.png" style="height:428px; width:643px"></p> <p><strong>Gerais:</strong> dor torácica, arrepios e febre, cistos, infecção, dor e rigidez no pescoço.</p> <p><strong>Cardiovasculares:</strong> hipertensão, hipotensão, palpitações, hipotensão postural, taquicardia, vasodilatação.</p> <p><strong>Digestivas:</strong> anorexia, incontinência fecal, flatulência, gastroenterite, glossite e abscesso periodontal.</p> <p><strong>Hematológicas e linfáticas:</strong> equimoses.</p> <p><strong>Distúrbios metabólicos e nutricionais:</strong> edema, edema periferal Músculo-esqueléticas: artralgia, artrose, cãibras nas pernas e contrações musculares.</p> <p><strong>Sistema nervoso central: </strong>sonhos anormais, marcha anormal, agitação, confusão, ataxia, reação catatônica, depressão, diplopia e disartria, alucinações, hipertonia, hipocinesia, insônia, parestesia, reflexos aumentados, discinesia tardia, anormalidades de pensamentos e vertigens.</p> <p><strong>Respiratórias: </strong>dispnéia e rinite.</p> <p><strong>Pele e anexos:</strong> alopécia, lupus eritematoso discóide, pele seca, furunculose, erupção máculo-papular e seborréia.</p> <p><strong>Órgãos dos sentidos:</strong> ambliopia, conjuntivite, surdez, olhos ressecados, dor nos olhos, otalgia e zumbidos.</p> <p><strong>Urogenitais:</strong> dismenorréia, disúria e incontinência urinária.</p> <h3>ENXAQUECA</h3> <p>Em dois estudos clínicos de longa duração, controlados por placebo, o divalproato de sódio foi bem tolerado, com a maioria dos eventos adversos considerados como leves ou moderados. Dos 202 pacientes expostos ao divalproato nos estudos controlados com placebo, 17% interrompeu o tratamento por causa de intolerância. Isto é comparável ao índice de 5% no grupo de 81 pacientes tratados com placebo. Os eventos adversos relatados como sendo a razão principal para interrupção do tratamento com divalproato de sódio, de ≥ 1% dos 248 pacientes foram: alopécia (6%), náuseas ou vômitos (5%), ganho de peso (2%), tremor (2%), sonolência (1%), elevação de transaminases (AST, ALT) (1%) e depressão (1%).</p> <p>A tabela 2 inclui os eventos adversos que tiveram incidência acima de 5% ou significantemente maior do que o grupo placebo.</p> <p><img alt="" src="/m/drogal/uploads/contents/pictures/577d4ef4e5570b000be12766/content_captura_de_tela_2016-07-06_as_15_36_24.png" style="height:705px; width:639px"></p> <p><strong>Gerais:</strong> dor torácica, arrepios, febre, edema da face e mal estar. Cardiovasculares: vasodilatação.</p> <p><strong>Digestivas:</strong> anorexia, constipação, flatulência, boca seca, alterações gastrintestinais (inespecíficas) e estomatite.</p> <p><strong>Hematológicas e linfáticas:</strong> equimoses.</p> <p><strong>Distúrbios metabólicos e nutricionais:</strong> edema periférico e aumento de transaminases (ALT, AST).</p> <p><strong>Músculo-esqueléticas:</strong> cãimbras nas pernas e mialgia.</p> <p><strong>Sistema nervoso central:</strong> sonhos anormais, amnésia, labilidade emocional, confusão, depressão, insônia, nervosismo, parestesia, alterações da fala, anormalidades de pensamentos e vertigens.</p> <p><strong>Respiratórias:</strong> tosse, dispnéia, sinusite e rinite.</p> <p><strong>Pele e anexos:</strong> prurido e erupção cutânea.</p> <p><strong>Sentidos:</strong> conjuntivite, alterações auditivas e do paladar e zumbidos.</p> <p><strong>Urogenitais: </strong>cistite, metrorragia e hemorragia vaginal.</p> <h3>EPILEPSIA</h3> <p>Crises parciais complexas: com base em um ensaio placebo-controlado de terapia adjuvante para o tratamento de crises parciais complexas, o divalproato foi geralmente bem tolerado, sendo que a maioria dos eventos adversos foi considerada leve a moderada. A intolerância foi a principal razão para a descontinuação nos pacientes tratados com divalproato de sódio (6%), em relação aos pacientes tratados com placebo (1%). Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os eventos adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de medicamentos.</p> <p>Na tabela 3 são apresentadas as reações adversas relatadas por ≥ 5 % dos pacientes tratados com divalproato de sódio como terapia adjuvante para crises parciais complexas, com incidência maior do que no grupo placebo.</p> <p><img alt="" src="/m/drogal/uploads/contents/pictures/577d4faae5570b0007e1275c/content_captura_de_tela_2016-07-06_as_15_38_48.png" style="height:299px; width:632px"></p> <p><img alt="" src="/m/drogal/uploads/contents/pictures/577d4fbee5570b0007e1275d/content_captura_de_tela_2016-07-06_as_15_39_05.png" style="height:614px; width:634px"></p> <p>A tabela 4 lista os eventos adversos que requerem tratamento emergencial reportados por ≥ 5% dos pacientes que ingeriram altas doses de divalproato de sódio, e para aqueles eventos adversos que ocorreram em maior proporção no grupo de baixa dose, em um estudo controlado de divalproato de sódio como monoterapia para crises parciais complexas.</p> <p>Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os efeitos adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de medicamentos.</p> <h3>Tabela 4</h3> <p>Eventos adversos reportados durante o estudo por ≥ 5% dos pacientes tratados com divalproato de sódio administrado como monoterápico em altas doses para crises parciais complexas</p> <p><img alt="" src="/m/drogal/uploads/contents/pictures/577d4ff8e5570b000be12767/content_captura_de_tela_2016-07-06_as_15_40_45.png" style="height:846px; width:683px"></p> <p>Os seguintes eventos adversos foram reportados por > 1% mas menos que 5% dos 358 pacientes tratados com divalproato de sódio nos estudos controlados para crises parciais complexas:</p> <p><strong>Geral: </strong>dor nas costas, dor no peito, mal estar.</p> <p><strong>Sistema cardiovascular: </strong>taquicardia, hipertensão, palpitação.</p> <p><strong>Sistema digestivo:</strong> aumento do apetite, flatulência, hematêmese, eructação, pancreatite, abcesso periodontal.</p> <p><strong>Sistema linfático / hematológico:</strong> petéquia.</p> <p><strong>Distúrbios metabólicos e nutricionais: </strong>ast e alt aumentadas.</p> <p><strong>Sistema músculo-esquelético:</strong> mialgia, contração muscular, artralgia, cãibra na perna, miastenia.</p> <p><strong>Sistema nervoso:</strong> ansiedade, confusão, alteração na marcha, parestesia, hipertonia, incoordenação, alteração nos sonhos, transtorno de personalidade.</p> <p><strong>Sistema respiratório: </strong>sinusite, tosse aumentada, pneumonia, epistaxe.</p> <p><strong>Pele e anexos:</strong> rash cutâneo, prurido, pele seca.</p> <p><strong>Órgãos dos sentidos: </strong>alteração no paladar, na visão e audição, surdez, otite média.</p> <p><strong>Sistema urogenital:</strong> incontinência urinária, vaginite, dismenorréia, amonorréia, poliúria.</p> <h3>Outras populações de pacientes</h3> <p>Os eventos adversos que foram relatados com todas as formas de dosagem de valproato em estudos clínicos sobre o tratamento de epilepsia, ou em relatos espontâneos e de outras fontes, são listados a seguir:</p> <p><strong>Gastrintestinais:</strong> os efeitos colaterais mais freqüentemente relatados no início do tratamento são náusea, vômito e indigestão. São efeitos usualmente transitórios e raramente requerem interrupção do tratamento. Diarréia, dor abdominal, e constipação foram relatados. Tanto anorexia com perda de peso, quanto aumento do apetite com ganho de peso também foram relatados. A administração de comprimidos revestidos de divalproato de sódio, de liberação entérica, pode resultar na redução dos eventos adversos gastrintestinais em alguns pacientes.</p> <p><strong>SNC:</strong> foram observados efeitos sedativos em pacientes sob tratamento com valproato isoladamente; porém, esses são mais freqüentes em pacientes recebendo terapias combinadas. A sedação geralmente diminui com a redução de outros medicamentos antiepilépticos administrados concomitantemente. Foram relatados tremores (podem ser dose- relacionados), alucinações, ataxia, cefaléia, nistagmo, diplopia, asterixis, escotomas, disartria, vertigem, confusão, incoordenação motora, hipoestesia e parkinsonismo. Raros casos de coma ocorreram em pacientes recebendo valproato isolado ou em combinação com fenobarbital. Em raros casos, encefalopatia, com febre desenvolveu-se logo após a introdução da monoterapia com valproato, sem evidência de disfunção hepática ou níveis plasmáticos inapropriados de valproato. Embora a recuperação tenha sido descrita após a suspensão do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia hiperamonêmica, particularmente em pacientes com distúrbios do ciclo da uréia subjacente. Vários relatos mencionaram demência e pseudoatrofia reversível em associação com o tratamento com valproato.</p> <p><strong>Dermatológicas: </strong>perda temporária de cabelos, erupções cutâneas, fotossensibilidade, prurido generalizado, eritema multiforme, e síndrome de stevens-johnson. Casos raros de necrólise epidérmica tóxica foram relatados, incluindo um caso fatal num lactente de seis meses de idade recebendo valproato e vários outros medicamentos concomitantes. Um caso adicional de necrólise epidérmica tóxica resultante em óbito foi relatado num paciente com 35 anos de idade com aids, recebendo vários medicamentos concomitantes e com histórico de múltiplas reações cutâneas a medicamento.</p> <h3>Reações cutâneas sérias foram relatadas com o uso concomitante de lamotrigina e valproato</h3> <p><strong>Psiquiátricas:</strong> observaram-se casos de instabilidade emocional, depressão, psicose, agressividade e hostilidade, hiperatividade, deterioração do comportamento.</p> <p><strong>Músculo-esqueléticas:</strong> fraqueza.</p> <p><strong>Hematológicas: </strong>trombocitopenia e inibição da fase secundária da agregação plaquetária, que podem ser evidenciadas por alteração do tempo de sangramento, petéquias, hematomas, epistaxe e hemorragia abundante. Linfocitose relativa, macrocitose, anemia incluindo macrocítica com ou sem deficiência de folato, pancitopenia, anemia aplásica, hipofibrinogenemia e porfiria aguda intermitente foram observadas, assim como leucopenia, eosinofilia e depressão de medula óssea.</p> <p><strong>Hepáticas: </strong>são freqüentes pequenas elevações de transaminases (AST e ALT) e de dhl, que parecem estar relacionadas às doses. Ocasionalmente, os resultados de exames de laboratório incluem também aumentos de bilirrubina sérica e alterações de outras provas de função hepática. Tais resultados podem refletir hepatotoxicidade potencialmente grave.</p> <p><strong>Endócrinas: </strong>menstruação irregular, amenorréia secundária, aumento das mamas, galactorréia e tumefação da glândula parótida, testes anormais da função da tireóide. Existem raros relatos espontâneos de doença do ovário policístico. A relação causa e efeito não foi estabelecida.</p> <p><strong>Pancreáticas:</strong> foi relatada pancreatite aguda em pacientes recebendo valproato, incluindo raros casos fatais.</p> <p><strong>Metabólicas: </strong>hiperamonemia (ver precauções e advertências), hiponatremia e secreção de HAD alterada. Existem raros relatos de síndrome de fanconi ocorrendo principalmente em crianças. Diminuição das concentrações de carnitina também foi observada, embora a relevância clínica deste achado seja desconhecida. Hiperglicinemia (elevada concentração plasmática de glicina) foi associada a evolução fatal em um paciente com hiperglicinemia não cetótica preexistente.</p> <p><strong>Urogenitais:</strong> enurese, infecção do trato urinário.</p> <p><strong>Órgãos dos sentidos: </strong>perda auditiva, irreversível ou reversível, foi relatada; no entanto, a relação causa e efeito não foi determinada. Otalgia também foi relatada.</p> <p><strong>Outras: </strong>reação alérgica, anafilaxia, edema de extremidades, lupus eritematoso, dor nos ossos, tosse aumentada, pneumonia, otite média, bradicardia, vasculite cutânea, febre e hipotermia.</p>
Como Usar:<p>Os comprimidos de divalproato de sódio são para uso oral e devem ser ingeridos inteiros sem ser mastigados ou triturados.</p> <h3>Epilepsia:</h3> <p>Os comprimidos de divalproato de sódio são indicados como monoterapia e terapia adjuvante em crises parciais complexas em adultos e crianças acima dos 10 anos de idade, e em crises simples e complexas de ausência em adultos e adolescentes. Como a dosagem de divalproato de sódio é titulada de forma ascendente, as concentrações de fenobarbital, carbamazepina e/ou fenitoína podem ser afetadas (ver Interações medicamentosas).</p> <h3>Crises parciais complexas:</h3> <p>Para adultos e crianças com idade igual ou superior a 10 anos.</p> <h3>Monoterapia (tratamento inicial):</h3> <p>O ácido valpróico não foi estudado sistematicamente como tratamento inicial. Os pacientes devem iniciar a terapia com 10 a 15 mg/kg/dia. A dose deve ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana até atingir uma resposta clínica ótima. De maneira geral, a resposta ótima é alcançada com doses menores que 60 mg/kg/dia. Se uma resposta clínica satisfatória não for alcançada, os níveis plasmáticos deverão ser medidos para avaliar se estão ou não dentro dos limites terapêuticos aceitáveis (50 a 100 mcg/mL). Não existem dados sobre a segurança do valproato para uso de doses maiores do que 60 mg/kg/dia. A probabilidade de trombocitopenia aumenta significativamente para uma concentração plasmática de vale de valproato acima de 110 mcg/mL em mulheres e 135 mcg/mL em homens. O benefício da melhora do controle de crises com doses maiores deve ser avaliado em relação à possibilidade de uma maior incidência de reações adversas.</p> <h3>Conversão para monoterapia:</h3> <p>Os pacientes devem iniciar o tratamento com 10 a 15 mg/kg/dia. A dose pode ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana até atingir uma resposta clínica ótima, seguindo as mesmas orientações para monoterapia. Em casos de medicamentos antiepilépticos de uso concomitante com divalproato de sódio, as dosagens desses podem ser reduzidas aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada no começo do tratamento com divalproato de sódio, ou retardada por uma a duas semanas em casos onde exista a preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta redução dos medicamentos antiepilépticos concomitantes pode ser muito variável, e os pacientes devem ser estritamente monitorizados durante este período com relação a aumento da freqüência das convulsões.</p> <h3>Tratamento adjuvante:</h3> <p>O divalproato de sódio pode ser adicionado ao regime de tratamento do paciente na dose de 10 a 15 mg/kg/dia. A dose pode ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana até atingir uma resposta clínica ótima, seguindo as mesmas orientações para monoterapia. Se a dose diária exceder a 250 mg, ela deverá ser fracionada. Uma vez que o valproato pode interagir tanto com medicamentos antiepilépticos como com outros medicamentos, recomenda-se a determinação periódica da concentração plasmática dos medicamentos concomitantes, durante a fase inicial do tratamento.</p> <h3>Crises de ausência simples e complexa:</h3> <p>A dose inicial de divalproato de sódio recomendada é de 15 mg/kg/dia, devendo ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/dia em intervalos de 1 semana até o controle das convulsões ou até que os efeitos colaterais impeçam aumento adicional da dose. A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia. Se a dose diária exceder a 250 mg, ela deverá ser fracionada. Não foi estabelecida uma boa correlação entre dose diária, concentração sérica e efeito terapêutico; no entanto, concentrações séricas terapêuticas para a maioria dos pacientes com epilepsia têm variado entre 50 a 100 mcg/mL. Alguns pacientes podem ser controlados com concentrações maiores ou menores.</p> <p>Uma vez que a dosagem do divalproato de sódio é titulada de forma ascendente, as concentrações sangüíneas de fenobarbital e/ou fenitoína podem ser afetadas. Os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para prevenir convulsões tipo grande mal, pois há grande possibilidade de precipitar um estado epiléptico, com subseqüente hipóxia e risco de vida.</p> <h3>Conversão de ácido valpróico para divalproato de sódio:</h3> <p>Em pacientes recebendo previamente ácido valpróico, o divalproato de sódio deverá ser iniciado na mesma dose diária e no mesmo esquema, podendo, após a estabilização das crises, ser adotado um esquema de doses diárias divididas (2 a 3 vezes ao dia) para alguns pacientes.</p> <h3>Mania:</h3> <p>A dosagem inicial recomendada é de 750 mg diariamente, em doses divididas. A dose deve ser aumentada tão rápido quanto possível para se atingir a dose terapêutica mais baixa que produza o efeito clínico desejado ou a faixa de concentração plasmática desejada. Em estudos clínicos de mania aguda controlados com placebo, os pacientes receberam doses para proporcionar uma resposta clínica com um vale de concentração plasmática entre 50 e 125 mcg/mL. Concentrações plasmáticas máximas foram geralmente atingidas em 14 dias. A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia. Não há evidências clínicas disponíveis a partir de estudos controlados para orientar o médico no tratamento de duração mais prolongada de um paciente que melhora durante o tratamento de um episódio agudo de mania, com o divalproato de sódio. Enquanto geralmente se aceita que o tratamento farmacológico após resposta aguda na mania seja desejável tanto para a manutenção da resposta inicial quanto para a prevenção de um novo episódio de mania, não foram obtidos dados sistematicamente para dar suporte aos benefícios do divalproato de sódio em tal tratamento a longo prazo. Embora não existam dados de eficácia antimania específicos para tratamento a longo prazo com divalproato de sódio, a sua segurança em uso prolongado está suportada por dados a partir de revisão de registros de aproximadamente 360 pacientes tratados com divalproato de sódio por mais de 3 meses.</p> <h3>Enxaqueca:</h3> <p>A dose inicial recomendada é de 250 mg duas vezes ao dia. Alguns pacientes podem se beneficiar com doses de até 1000 mg/dia. Não existem evidências de que doses maiores conduzam a maior eficácia.</p> <h3>Recomendações gerais de dosagem</h3> <h3>Pacientes idosos:</h3> <p>Devido a um decréscimo na depuração do valproato não ligado e, possivelmente, a uma maior sensibilidade à sonolência nos idosos, a dose inicial deverá ser reduzida nesses pacientes. A dosagem deverá ser aumentada mais lentamente e com regular monitorização da ingestão de alimentos e líquidos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do valproato devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de alimentos ou fluidos e em pacientes com sonolência excessiva. A melhor dose terapêutica deverá ser alcançada com base na resposta clínica.</p> <h3>Eventos adversos relacionados à dose:</h3> <p>A freqüência de eventos adversos (particularmente a elevação de enzimas hepáticas e trombocitopenia) pode estar relacionada à dose. A probabilidade de trombocitopenia parece aumentar significativamente em concentrações totais de valproato ≥ 110mcg/mL (mulheres) e 135 mcg/mL (homens). O benefício de um melhor efeito terapêutico com doses mais altas deve ser pesado contra a possibilidade de uma maior incidência de eventos adversos.</p> <h3>Irritação gastrintestinal:</h3> <p>Pacientes que apresentam irritação gastrintestinal podem ser beneficiados com a administração do medicamento juntamente com a alimentação, ou com uma elevação paulatina da dose a partir de um baixo nível de dose inicial.</p>
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