Resultados de eficácia
A eficácia da monoterapia com Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) em pacientes com glaucoma ou hipertensão ocular (PIO basal ≥23 mmHg) foi demonstrada em estudos clínicos de até um ano de duração. O efeito redutor da PIO de Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) foi demonstrado durante todo o dia e se manteve durante a administração prolongada.
Em um estudo de pequeno porte, os pacientes receberam medicação durante doze dias no total. Os pacientes (N=18) que receberam Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) 2% três vezes ao dia nos sete dias que antecederam o estudo apresentaram as seguintes reduções porcentuais médias da PIO: 21% no vale matutino (antes da primeira dose), 22% no pico (duas horas pós-dose), 18% no vale vespertino (oito horas pós-dose) e 18% no final do dia (quatro horas após a dose vespertina).
A eficácia de Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) como monoterapia também foi demonstrada em dois estudos clínicos de grande porte. Em um estudo controlado de um ano de duração (N=523), Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) 2% três vezes ao dia (N= 313) foi comparado ao betaxolol 0,5% (N=107) e ao timolol 0,5% (N=103), administrados duas vezes ao dia. No final do estudo, as reduções porcentuais médias da PIO no pico e no vale vespertino (para Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa)) foram respectivamente: Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) = 23% e 17%; betaxolol = 21% e 15%; timolol = 25% e 20%.
As diferenças entre as reduções porcentuais médias da PIO no pico não foram significativas entre os grupos de tratamento. No vale vespertino, a redução porcentual média da PIO com o timolol foi significativamente maior (p≤ 0,05) do que com Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) ou betaxolol, porém não foi observada diferença significativa entre Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) e o betaxolol.
Em um estudo de dose-resposta (N=333), Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) foi comparado ao placebo durante uma fase de seis semanas, seguida de um ano de tratamento com Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa). Após seis semanas, os pacientes que receberam Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) 2% três vezes ao dia (N=86) apresentaram reduções porcentuais médias da PIO no vale e no pico matutino de 13% e 16%, respectivamente, significativamente maiores (p≤0,01) do que as observadas com o placebo.
Durante a extensão do tratamento (N=160) com Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) 2% três vezes ao dia em monoterapia por até um ano, a eficácia foi compatível com os achados de seis semanas; as reduções porcentuais médias da PIO no vale e no pico matutino, a partir do pré-estudo, foram de 15% e 18%, com base na última avaliação realizada sob monoterapia.
Terapia Adjuvante aos Betabloqueadores:
A eficácia de Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) como terapia adjuvante para pacientes com glaucoma ou hipertensão ocular (PIO ≥22 mmHg durante tratamento com betabloqueadores oftálmicos) foi demonstrada em estudos clínicos com até um ano de duração. O efeito redutor da PIO de Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) como terapia adjuvante foi demonstrado ao longo do dia e esse efeito manteve-se com a administração prolongada.
Em um estudo controlado com placebo de uma semana de duração (N=32), quando os pacientes (N=16) que estavam recebendo timolol 0,5% duas vezes ao dia passaram a receber também Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) 2% duas vezes ao dia, foram observadas as seguintes reduções porcentuais adicionais na média da PIO: 17% no vale matutino, 21% no pico (uma hora pós-dose) e 13% no vale vespertino (doze horas pós-dose).
Em um estudo de comparação de doses, com seis meses de duração que incluiu pacientes (N=261) recebendo timolol 0,5% duas vezes ao dia, o efeito hipotensor ocular aditivo de Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) 2% duas vezes ao dia (N=89) foi comparado ao da pilocarpina 2% quatro vezes ao dia (N=44). Os dois fármacos apresentaram eficácia comparável como terapia adjuvante durante o período de tratamento de seis meses. Ao final desse período, foram observadas as seguintes reduções porcentuais adicionais na média da PIO, tanto no vale como no pico matutino (duas horas pós-dose): Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) = 13% e 11%; pilocarpina = 10% e 10%.
Por fim, durante o período de um ano do estudo comparativo com betabloqueador descrito anteriormente (N=523), um subgrupo de 59 pacientes que estavam recebendo timolol ou betaxolol necessitou de medicamento adicional para redução da PIO. Foi então adicionado Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) 2% duas vezes ao dia e, no final do estudo, as reduções médias porcentuais adicionais no pico (duas horas pós-dose) foram de 14% a 19% e, oito horas pós-dose, de 13% a 14%.
Características farmacológicas
O Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) solução oftálmica é um novo inibidor da anidrase carbônica, formulado para uso tópico oftálmico. Diferentemente dos inibidores orais da anidrase carbônica, Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) exerce seu efeito diretamente no olho.
Farmacologia clínica:
Mecanismo de ação:
A anidrase carbônica (AC) é uma enzima encontrada em muitos tecidos do corpo, incluindo os olhos. Essa enzima catalisa a reação reversível que envolve a hidratação do dióxido de carbono e a desidratação do ácido carbônico. Em humanos, a anidrase carbônica existe na forma de várias isoenzimas, das quais a mais ativa é a anidrase carbônica II (AC-II), encontrada principalmente nas hemácias, além de outros tecidos.
A inibição da anidrase carbônica nos processos ciliares do olho diminui a secreção do humor aquoso, provavelmente por reduzir a velocidade de formação dos íons bicarbonato com subsequente redução do transporte de sódio e de fluidos. O resultado é uma redução da pressão intraocular (PIO).
O Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) é um potente inibidor da anidrase carbônica II humana. Após administração ocular tópica, Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) reduz a pressão intraocular (PIO) elevada, associada ou não ao glaucoma, que constitui um fator de risco importante na patogênese da lesão do nervo óptico e da perda de campo visual glaucomatoso.
Diferentemente dos mióticos, Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) reduz a pressão intraocular sem as reações adversas comuns aos mióticos, como cegueira noturna, espasmo de acomodação e constrição da pupila. Além disso, diferentemente dos betabloqueadores, o efeito de Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) sobre a frequência cardíaca e a pressão arterial é mínimo ou inexistente.
Os bloqueadores betadrenérgicos de aplicação tópica também reduzem a PIO pela redução da secreção do humor aquoso, porém por um mecanismo de ação diferente. Os estudos demonstraram que, quando Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) e um betabloqueador tópico são administrados concomitantemente, observa-se redução adicional da PIO; esse achado é compatível com os efeitos aditivos relatados dos betabloqueadores e dos inibidores orais da anidrase carbônica.
Farmacocinética/Farmacodinâmica:
Ao contrário dos inibidores orais da anidrase carbônica, a administração tópica do Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) permite ao fármaco exercer seus efeitos diretamente no olho em doses consideravelmente mais baixas e, consequentemente, com menor exposição sistêmica. Nos estudos clínicos, isso resultou em redução da PIO sem os distúrbios ácido-base ou alterações eletrolíticas característicos dos inibidores da anidrase carbônica orais.
Quando administrada por via tópica, a Dorzolamida (substância ativa) atinge a circulação sistêmica. Para avaliar o potencial de inibição sistêmica da anidrase carbônica após administração tópica, foram medidas as concentrações do fármaco e dos seus metabólitos nas hemácias e no plasma, além da inibição da anidrase carbônica nas hemácias. A Dorzolamida (substância ativa) acumula-se nas hemácias durante a administração crônica porque se liga seletivamente à AC-II, ao mesmo tempo em que são mantidas concentrações plasmáticas extremamente baixas do fármaco livre. O fármaco-mãe forma um único metabólito N-desetila, menos potente para inibir a AC-II, mas que inibe também uma isoenzima menos ativa (AC-I).
O metabólito também se acumula nas hemácias, onde se liga principalmente à AC-I. A Dorzolamida (substância ativa) liga-se moderadamente às proteínas plasmáticas (aproximadamente 33%). A Dorzolamida (substância ativa) é excretada principalmente de forma inalterada na urina; o metabólito também é excretado na urina.
Após o término da administração, a Dorzolamida (substância ativa) deixa as hemácias de forma não linear, o que resulta inicialmente em rápido declínio da concentração do fármaco, seguido de uma fase de eliminação mais lenta, com meia-vida de aproximadamente quatro meses.
Para simular a exposição sistêmica máxima após administração ocular tópica prolongada, a Dorzolamida (substância ativa) foi administrada por via oral a oito indivíduos saudáveis durante até 20 semanas. A dose oral de 4 mg/dia aproxima-se muito da quantidade máxima do fármaco liberada pela administração ocular tópica de Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) 2% três vezes ao dia. O estado de equilíbrio foi atingido em 13 semanas e se observou que:
- No plasma, as concentrações da Dorzolamida (substância ativa) e do metabólito ficaram, em geral, abaixo do limite de quantificação do ensaio (15 nM), indicando a quase ausência de fármaco livre ou do metabólito;
- Nas hemácias, as concentrações de Dorzolamida (substância ativa) aproximaram-se da capacidade de ligação da AC-II (20-25 μM); já as concentrações do metabólito ficaram muito próximas de 12-15 μM, bem abaixo da capacidade de ligação da AC-I (125- 155 μM);
- Nas hemácias, a atividade da AC-II foi inibida em 94%-96% e a atividade da anidrase carbônica total, em 81%-88%. Essa inibição foi inferior à inibição acima de 99% da atividade da AC-II e a 96% da atividade total da anidrase carbônica, que são as porcentagens de inibição esperadas nas hemácias para se obter efeito farmacológico na função renal e respiratória, respectivamente.
Em um subgrupo de 71 pacientes de um estudo clínico de grande porte (N=333) em que Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) foi administrado três vezes ao dia a pacientes com PIO elevada, as concentrações da Dorzolamida (substância ativa) e do metabólito e a inibição da anidrase carbônica nas hemácias foram medidas após aproximadamente seis e doze meses de tratamento.
Os resultados farmacocinéticos foram compatíveis com os observados no estado de equilíbrio no estudo farmacocinético oral quanto à inibição da AC-II. Neste estudo, apesar de vários pacientes com idade igual ou superior a 65 anos e com insuficiência renal (ClCr estimado de 30-60 mL/min) terem apresentado concentrações mais altas do metabólito nas hemácias, diferenças significativas de inibição da anidrase carbônica e efeito colateral sistêmico clinicamente significativo não foram atribuíveis diretamente a este achado.