Resultados da eficácia
Hipercolesterolemia Primária
Monoterapia:
Em dois estudos multicêntricos, duplos-cegos, controlados com placebo, com 12 semanas de duração e que envolveram 1.719 pacientes com hipercolesterolemia primária, ezetimiba 10 mg reduziu de forma significativa os níveis de colesterol total, LDL-C, apo B e TG e aumentou os níveis de HDL-C em comparação com o placebo (Tabela 1).
A redução do LDL–C foi uniforme em todas as idades, sexos, etnias e níveis basais de LDL-C. Além disso, ezetimiba não exerceu efeito sobre a concentração plasmática das vitaminas lipossolúveis A, D e E ou sobre o tempo de protrombina e não comprometeu a produção de hormônios esteroides adrenocorticais.
Tabela 1: Resposta Média de Pacientes com Hipercolesterolemia Primária (Alteração % Média em Relação ao Período Basal) a ezetimiba
aAlteração % mediana em relação ao período basal.
Coadministração com uma Estatina
A ezetimiba Iniciado Concomitantemente com uma Estatina:
Em quatro estudos multicêntricos, duplos-cegos, controlados com placebo, com 12 semanas de duração e que envolveram 1.187 pacientes com hipercolesterolemia, ezetimiba 10 mg foi administrado isoladamente ou com várias doses de atorvastatina, sinvastatina, pravastatina ou lovastatina. Em geral, o efeito aumentado sobre a redução de LDL-C foi independente da dose ou estatina específica utilizada. Além disso, a redução do LDL-C com ezetimiba coadministrado com a dose mais baixa testada (10 mg) de qualquer uma das estatinas foi semelhante ou maior que a redução do LDL-C observada com a dose mais alta testada da estatina correspondente administrada isoladamente (Tabela 2).
Tabela 2: Alteração % Média em Relação ao Período Basal na Concentração Plasmática do LDL-C Calculado para ezetimiba Administrado com Estatinas.
Em uma análise combinada de ezetimiba + todas as doses de estatina, ezetimiba exerceu efeito benéfico sobre o colesterol total, a apo B, os TG e o HDL-C (Tabela 3).
Tabela 3: Análise Combinada da Alteração % Média em Relação ao Período Basal no Colesterol Total, Apo B, TG e HDL-C
a Alteração % mediana.
A ezetimiba Adicionado ao Tratamento Preexistente com Estatina:
Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, com 8 semanas de duração, 769 pacientes com hipercolesterolemia que já recebiam monoterapia com estatina e cujos níveis de LDL-C não atendiam às metas estabelecidas pelo National Cholesterol Education Program (NCEP) (meta de LDL-C de 100 a 160 mg/dL, dependendo das características basais) foram distribuídos de modo randômico para receber ezetimiba 10 mg ou placebo, além do tratamento já em andamento com estatina.
Entre os pacientes que recebiam estatina e cujos níveis basais de LDL-C não atendiam à meta (~82%), 72% e 19% dos pacientes distribuídos de modo randômico para ezetimiba e placebo, respectivamente, atingiram a meta no final do estudo.
Ezetimiba adicionado ao tratamento preexistente com estatina reduziu significativamente os níveis de colesterol total, LDL-C, apo B e TG e aumentou o nível de HDL-C em comparação com o placebo (Tabela 4). A redução de LDL-C foi uniforme entre todas as estatinas.
Tabela 4: Resposta Média de Pacientes com Hipercolesterolemia (Alteração % Média em Relação ao Período Basal) à Adição de ezetimiba ao Tratamento Preexistente com Estatinaa
a Porcentagens de pacientes que recebiam cada estatina: 40% atorvastatina, 31% sinvastatina, 29% outras (pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, lovastatina).
b Alteração % mediana em relação ao período basal.
c Alteração do LDL-C a partir do período basal (138 mg/dL e 139 mg/dL para estatina + ezetimiba e estatina + placebo, respectivamente).
A ezetimiba ou placebo adicionado ao tratamento com estatina reduziram a proteína C reativa em 10% ou 0% em relação ao período basal, respectivamente (valores medianos).
Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, com 14 semanas de duração, 621 pacientes com hipercolesterolemia que recebiam 10 mg/dia de atorvastatina e cujos níveis de LDL-C estavam acima de 130 mg/dL foram distribuídos de modo randômico para receber 20 mg de atorvastatina ou 10 mg de ezetimiba adicionado ao tratamento com atorvastatina 10 mg. A dose de atorvastatina poderia ser titulada até 80 mg no grupo da atorvastatina e até 40 mg no grupo da coadministração de ezetimiba mais atorvastatina, com base nos pacientes que não atingiram a meta de LDL-C (<100 mg/dL).
A média de LDL-C no período basal era de 187 mg/dL e aproximadamente 60% dos pacientes apresentavam hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFHe). Ao final do estudo, houve diferença significativa na obtenção da meta de LDL-C entre os pacientes que receberam a coadministração de ezetimiba (22%) e os que receberam monoterapia com atorvastatina (7%). Na 4a semana houve diferença significativa nas reduções de LDL-C entre os pacientes que receberam a coadministração (24%; ezetimiba + atorvastatina 10 mg) e os que receberam monoterapia (9%; atorvastatina 20 mg). No subgrupo de pacientes com HFHe, foram obtidos resultados semelhantes em termos de obtenção da meta de LDL-C e de redução dos níveis de LDL-C.
Em um estudo delineado de forma semelhante que envolveu 100 pacientes com hipercolesterolemia que recebiam 20 mg de sinvastatina e cujos níveis de LDL-C não atendiam à meta, a adição de ezetimiba 10 mg associada à titulação das doses da sinvastatina em comparação com a titulação da sinvastatina isoladamente resultou em vantagens semelhantes às observadas no estudo da atorvastatina descrito acima. Por exemplo, foram obtidas diferenças significativas em relação à obtenção da meta de LDL- C (27% para ezetimiba + sinvastatina vs. 3% para sinvastatina isoladamente) e à redução de LDL-C (24% para ezetimiba + sinvastatina vs. 11% para sinvastatina isoladamente).
Coadministração com Fenofibratos:
Em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego e controlado com placebo que incluiu pacientes com hiperlipidemia mista, 625 pacientes foram tratados por até 12 semanas e 576 por até 1 ano. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica para receber placebo, ezetimiba apenas, 160 mg de fenofibrato apenas ou ezetimiba e 160 mg de fenofibrato.
A ezetimiba coadministrado com fenofibrato diminuiu significativamente os níveis de colesterol total, LDL-C, apo B e não-HDL-C em comparação com a administração de fenofibrato apenas. A redução percentual de TG e o aumento percentual de HDL-C para ezetimiba coadministrado com fenofibrato foram comparáveis aos da administração de fenofibrato apenas (Tabela 5).
Tabela 5: Resposta de Pacientes com Hiperlipidemia Mista (Alteração % Médiaa em relação ao Período Basalb Sem Tratamento em 12 semanas) a ezetimiba e ao Fenofibrato Iniciados Concomitantemente
a Para triglicérides, alteração % mediana em relação ao período basal.
b Período basal sem nenhum medicamento hipolipemiante.
A melhora nos desfechos lipídicos após 1 ano de tratamento foram compatíveis com os dados de 12 semanas apresentados acima.
Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HFHo)
Foi conduzido um estudo para avaliar a eficácia de ezetimiba no tratamento da HFHo. Nesse estudo duplo-cego, randômico, de 12 semanas de duração, foram admitidos 50 pacientes com diagnóstico clínico e/ou genotípico de HFHo, submetidos ou não à aférese concomitante de LDL, que já recebiam atorvastatina ou sinvastatina (40 mg). Os pacientes foram distribuídos de modo randômico para um de três grupos de tratamento: atorvastatina ou sinvastatina (80 mg), ezetimiba 10 mg administrado com atorvastatina ou sinvastatina (40 mg) ou ezetimiba 10 mg administrado com atorvastatina ou sinvastatina (80 mg). Os resultados são apresentados na tabela 6. A coadministração de ezetimiba e atorvastatina (40 mg ou 80 mg) ou sinvastatina (40 mg ou 80 mg) reduziu significativamente o LDL-C em comparação com a titulação da dose da sinvastatina ou da atorvastatina em monoterapia (de 40 mg para 80 mg).
Tabela 6: Resposta Média de Pacientes com HFHo (Alteração % Média em Relação ao Período Basal) a ezetimiba
Tratamento (Dose Diária) | N | LDL-C |
Atorvastatina (80 mg) ou sinvastatina (80 mg) | 17 | -7 |
Ezetimiba + atorvastatina (40 mg,
80 mg) ou sinvastatina (40 mg, 80 mg) | 17 | -21 |
Análise de subgrupo:
Ezetimiba + atorvastatina (80 mg) ou sinvastatina (80 mg) | 33 | -27 |
Sitosterolemia Homozigótica (Fitosterolemia)
Foi conduzido um estudo para avaliar a eficácia de ezetimiba no tratamento de sitosterolemia homozigótica. Neste estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, com 8 semanas de duração, 37 pacientes com sitosterolemia homozigótica foram distribuídos de modo randômico para ezetimiba 10 mg (n= 30) ou placebo (n= 7). ezetimiba reduziu de forma significativa os dois principais fitosterois – o sitosterol e o campesterol – em 21% e 24% em relação ao período basal, respectivamente. Em contrapartida, os pacientes que receberam placebo apresentaram aumento do nível de sitosterol e de campesterol de 4% e 3% em relação ao período basal, respectivamente.
Quanto aos pacientes que receberam ezetimiba, a redução dos níveis de fitosterois foi progressiva ao longo do estudo.
A redução dos níveis de sitosterol e de campesterol foi consistente entre os pacientes que receberam ezetimiba concomitantemente com sequestrantes de ácidos biliares (n= 8) e os pacientes que não receberam esses agentes (n= 21).
Características Farmacológicas
Mecanismo de Ação:
A ezetimiba pertence a uma nova classe de compostos hipolipemiantes que inibem de forma seletiva a absorção intestinal de colesterol e de fitosterois relacionados.
A ezetimiba é ativo e potente por via oral e apresenta mecanismo de ação exclusivo, que difere de outras classes de compostos redutores do colesterol (por exemplo, estatinas, sequestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados do ácido fíbrico e fitosterois). A meta molecular da ezetimiba é o transportador de esterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsável pela captação intestinal de colesterol e de fitosterois.
A ezetimiba localiza-se na borda em escova dos enterócitos do intestino delgado, onde inibe a absorção do colesterol, promovendo redução do aporte de colesterol do intestino para o fígado. Isto leva à redução do estoque de colesterol hepático e ao aumento da depuração do colesterol sanguíneo. A ezetimiba não aumenta a excreção de ácido biliar (como os sequestrantes de ácidos biliares) e não inibe a síntese hepática de colesterol (como as estatinas).
Em um estudo clínico com duração de 2 semanas que envolveu 18 pacientes hipercolesterolêmicos, ezetimiba inibiu a absorção intestinal de colesterol em 54% em comparação ao placebo; ao inibir a absorção do colesterol intestinal, a ezetimiba reduz o aporte de colesterol para o fígado. As estatinas reduzem a síntese hepática de colesterol. Juntos, esses mecanismos distintos promovem redução complementar do colesterol. Administrado com uma estatina, ezetimiba reduz o colesterol total (C total), o colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), a apolipoproteína B (apo B) e os triglicérides (TG) e aumenta o colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-C) em pacientes com hipercolesterolemia mais do que cada tratamento isoladamente. A administração de ezetimiba com fenofibrato é eficaz na melhora dos níveis séricos de colesterol total, LDL-C, apo B, TG, HDL-C e não-HDL-C em pacientes com hiperlipidemia mista.
Estudos clínicos demonstram que níveis elevados de colesterol total, LDL-C e apo B – o principal constituinte proteico da LDL – promovem a aterosclerose humana. Além disso, níveis reduzidos de HDL-C estão associados ao desenvolvimento de aterosclerose.
Estudos epidemiológicos estabeleceram que a morbidade e a mortalidade cardiovasculares variam diretamente conforme o nível de colesterol total e de LDL-C e inversamente conforme o nível de HDL-C. A exemplo da LDL, lipoproteínas ricas em TG e enriquecidas com colesterol, incluindo as lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e as lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) e remanescentes também podem causar aterosclerose.
Inúmeros estudos pré-clínicos foram realizados para determinar a seletividade da ezetimiba na inibição da absorção do colesterol. A ezetimiba inibiu a absorção do [14C]-colesterol sem exercer efeito sobre a absorção de TG, ácidos graxos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol ou vitaminas lipossolúveis A e D.
Farmacocinética
Absorção:
Após administração oral, a ezetimiba é rapidamente absorvida e extensivamente conjugada a um glicuronídeo fenólico farmacologicamente ativo (glicuronídeo da ezetimiba), cuja concentração plasmática máxima (Cmáx) média ocorre em 1 a 2 horas; já para a ezetimiba, essa concentração é atingida em 4 a 12 horas. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba não pode ser determinada, já que o composto é praticamente insolúvel em meios aquosos próprios para injeção.
A administração concomitante de alimentos (com altos teores de gorduras ou sem gordura) não exerceu efeito sobre a biodisponibilidade oral da ezetimiba presente nos comprimidos de 10 mg de ezetimiba.
A ezetimiba pode ser administrado com ou sem alimentos.
Distribuição:
A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba estão 99,7% e 88% a 92% ligados às proteínas plasmáticas de seres humanos, respectivamente.
Metabolismo:
A ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado e no fígado, por meio da conjugação do glicuronídeo (uma reação de fase II) e da excreção biliar subsequente. Observou-se metabolismo oxidativo mínimo (uma reação de fase I) em todas as espécies avaliadas. A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba são os principais derivados do fármaco detectados no plasma, constituindo aproximadamente 10% a 20% e 80% a 90% do total, respectivamente.
Tanto a ezetimiba quanto o glicuronídeo da ezetimiba são eliminados lentamente do plasma, com evidência de recirculação êntero-hepática significativa. A meia-vida da ezetimiba e do glicuronídeo da ezetimiba é de aproximadamente 22 horas.
Eliminação:
Após administração oral de [14C]-ezetimiba 20 mg a seres humanos, a ezetimiba total respondeu por cerca de 93% da radioatividade plasmática total. Aproximadamente 78% e 11% da carga radioativa administrada foi recuperada nas fezes e na urina, respectivamente, ao longo de um período de coleta de 10 dias. Após 48 horas, os níveis plasmáticos de radioatividade eram indetectáveis.