O paciente deve iniciar uma dieta-padrão para redução de colesterol antes de receber ezetimiba + sinvastatina e deve mantê-la durante o tratamento com ezetimiba + sinvastatina. A posologia deve ser individualizada de acordo com o nível basal de colesterol LDL, a meta de tratamento recomendada e a resposta do paciente. O ezetimiba + sinvastatina deve ser tomado em dose única diária à noite, com ou sem alimentos.

A variação posológica é de 10/10 mg/dia até 10/80 mg/dia. A dose inicial usual recomendada é de 10/20 mg/dia. Pode-se considerar iniciar a terapia com 10/10 mg/dia para pacientes que requeiram redução menos agressiva do colesterol LDL. Os pacientes que necessitam de reduções maiores (acima de 55%) podem iniciar o tratamento com 10/40 mg/dia. Duas semanas ou mais após o início da terapia ou da titulação da dose de ezetimiba + sinvastatina, os níveis lipídicos podem ser dosados e a posologia pode ser ajustada, se necessário. Devido ao aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, particularmente durante o primeiro ano de tratamento, o uso da dose 10/80 mg de ezetimiba + sinvastatina deve ser restrito a pacientes que estão tomando ezetimiba + sinvastatina 10/80 mg de forma contínua (por 12 meses ou mais), sem evidências de toxicidade muscular.

Pacientes que estão atualmente tolerando a dose 10/80 mg de ezetimiba + sinvastatina e que precisam iniciar um medicamento de interação que é contraindicado ou está associado com uma dose limite de sinvastatina devem ser mudados para uma estatina alternativa ou regime baseado em estatina com menor potencial de interação medicamentosa.

Devido ao aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, associado com a dose de 10/80 mg de ezetimiba + sinvastatina, pacientes incapazes de alcançar as suas metas de colesterol LDL, utilizando a dose 10/40 mg de ezetimiba + sinvastatina não devem ser titulados para a dose 10/80 mg, mas devem ser colocados em tratamento(s) alternativo(s) para redução de colesterol LDL, que proporcione redução mais intensiva do colesterol LDL.

Administração Concomitante com Fenofibrato

A posologia de ezetimiba + sinvastatina quando administrado concomitantemente com fenofibrato é de 10/10 mg/dia ou 10/20 mg/dia.

Posologia para Pacientes com Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica

A posologia recomendada para pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica é de 10/40 mg/dia de ezetimiba + sinvastatina à noite (veja acima). Para esses pacientes, ezetimiba + sinvastatina deve ser usado como adjuvante de outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo, aférese de LDL) ou quando esses tratamentos não estiverem disponíveis.

Pacientes com Insuficiência Renal/Doença Renal Crônica

Em pacientes com insuficiência renal leve (GFR estimada ≥60 mL/min/1,73 m²) não é necessário nenhum ajuste de dose. Em pacientes com doença renal crônica e taxa de filtração glomerular estimada <60 mL/min/1,73 m², a dose de ezetimiba + sinvastatina é de 10/20 mg uma vez ao dia à noite. Nesses pacientes não foi estudado o uso de doses mais altas. 

Idosos:

Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos.

Uso em Pacientes Pediátricos (10 a 17 Anos de Idade)

A dose inicial usual recomendada é de 10/10 mg, à noite. A variação posológica recomendada é 10/10 até o máximo de 10/40 mg/dia. As doses devem ser individualizadas, de acordo com a meta de tratamento recomendada.

Crianças < 10 anos de idade:

O tratamento com ezetimiba + sinvastatina não é recomendado.

Uso em Insuficiência Hepática

Não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6) O tratamento com ezetimiba + sinvastatina não é recomendado para pacientes com disfunção hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9) ou grave (escore de Child-Pugh > 9).

Administração Concomitante com Outros Medicamentos

Ezetimiba + sinvastatina deve ser administrado ≥2 horas antes ou ≥4 horas após a administração de um sequestrante de ácidos biliares.

A dose de ezetimiba + sinvastatina não deve exceder 10/20 mg/dia para pacientes que estiverem tomando amiodarona, verapamil ou diltiazem concomitantemente.

Em pacientes tomando anlodipino e ezetimiba + sinvastatina concomitantemente, a dose de ezetimiba + sinvastatina não deve exceder 10/40 mg/dia.

O perfil de segurança e a eficácia de ezetimiba + sinvastatina administrado com fibratos, exceto o fenofibrato, não foram estudados. Portanto a combinação de ezetimiba + sinvastatina e fibratos, com exceção do fenofibrato, deve ser evitada.

• - Hipersensibilidade aos princípios ativos ou a qualquer dos excipientes;
• - Hepatopatia ativa ou elevações persistentes e inexplicadas das transaminases séricas;
• - Quando houver necessidade de administrar ezetimiba + sinvastatina com fenofibrato, consulte a Circular aos Médicos (bula) de fenofibrato;
• - Administração concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (p. ex., itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease do HIV, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodona);
• - Administração concomitante de genfibrozila, ciclosporina ou danazol;
• - Gravidez e lactação.

Este medicamento é contraindicado para uso durante a gravidez e lactação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

A segurança de ezetimiba + sinvastatina (ou da administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a ezetimiba + sinvastatina) foi avaliada em aproximadamente 12.000 pacientes em estudos clínicos.O ezetimiba + sinvastatina foi geralmente bem tolerado.

As seguintes experiências adversas comuns (≥1/100, < 1/10) ou incomuns ( ≥1/1000, <1/100) relacionadas ao medicamento foram relatadas por pacientes que tomaram ezetimiba + sinvastatina (n= 2.404) e apresentaram incidência maior que a do placebo (n=1.340):

Investigações:

• - Comum: aumento de ALT e/ou AST; aumento de CK sanguínea.
• - Incomum: aumento de bilirrubina sanguínea; aumento de ácido úrico sanguíneo; aumento de gama-glutamiltransferase; aumento da INR(International Normalized Ratio); presença de proteína na urina; redução de peso.

Distúrbios do Sistema Nervoso:

• - Incomum: tontura; cefaleia.

Distúrbios Gastrintestinais:

• - Incomum: dor abdominal; desconforto abdominal; dor abdominal superior; dispepsia; flatulência; náusea; vômitos.

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo:

• - Incomum: prurido; erupção cutânea.

Distúrbios Músculo-Esqueléticos e do Tecido Conjuntivo:

• - Incomum: artralgia; espasmos musculares; fraqueza muscular; desconforto músculo-esquelético; dor de pescoço; dor nas extremidades.

Distúrbios Gerais e Condições no Local de Aplicação:

• - Incomum: astenia; fadiga; mal-estar; edema periférico.

Distúrbios Psiquiátricos:

• - Incomum: distúrbio de sono.

Os seguintes eventos adversos comuns (≥1/100, <1/10) ou incomuns (≥1/1000, <1/100) relacionados ao medicamento foram relatados em pacientes recebendo ezetimiba + sinvastatina (n=9.595) e em uma incidência maior que a de estatinas administradas isoladamente (n=8.883):

Investigações:

• - Comum: aumento de ALT e/ou AST.
• - Incomum: aumento de bilirrubina sanguínea; aumento de CK sanguínea; aumento de gama-glutamiltransferase.

Distúrbios do Sistema Nervoso:

• - Incomum: cefaleia; parestesia.

Distúrbios Gastrintestinais:

• - Incomum: distensão abdominal; diarreia; boca seca; dispepsia; flatulência; doença de refluxo gastroesofágico; vômitos.

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo:

• - Incomum: prurido; erupção cutânea; urticária.

Distúrbios Músculo-Esqueléticos e do Tecido Conjuntivo:

• - Comum: mialgia
• - Incomum: artralgia; lombalgia; espasmos musculares; fraqueza muscular; dor músculo-esquelética; dor nas extremidades.

Distúrbios Gerais e Condições no Local de Aplicação:

• - Incomum: astenia; dor torácia; fadiga; edema periférico.

Distúrbios Psiquiátricos:

• - Incomum: insônia.

O ezetimiba + sinvastatina administrado concomitantemente com Fenofibrato

Em um estudo clínico controlado, o perfil de reações adversas relatadas para a administração concomitante de ezetimiba + sinvastatina com fenofibrato foi compatível com as relatadas para ezetimiba + sinvastatina e/ou fenofibrato apenas.

Pacientes Pediátricos (10 a 17 Anos de Idade)

Em um estudo envolvendo pacientes adolescentes (10 a 17 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (n = 248), o perfil de segurança e tolerabilidade do grupo que recebeu ezetimiba + sinvastatina foi semelhante ao de pacientes adultos que receberam ezetimiba + sinvastatina.

Pacientes com Doença Renal Crônica

No Estudo de Proteção Cardíaca e Renal (SHARP), envolvendo mais de 9.000 pacientes tratados com ezetimiba + sinvastatina 10/20 mg/dia (n=4.650) ou placebo (n=4.620), os perfis de segurança foram comparáveis durante um período de acompanhamento mediano de 4,9 anos. Nesse estudo, foram registrados apenas os eventos adversos sérios e as descontinuações devido a qualquer evento adverso. As taxas de descontinuação devido a eventos adversos foram comparáveis (10,4% em pacientes tratados com ezetimiba + sinvastatina, 9,8% em pacientes tratados com placebo). A incidência de miopatia/rabdomiólise foi de 0,2% em pacientes tratados com ezetimiba + sinvastatina e 0,1% em pacientes tratados com placebo.Elevações consecutivas de transaminases (> 3X LSN) ocorreram em 0,7% dos pacientes tratados com ezetimiba + sinvastatina em comparação com 0,6% dos pacientes tratados com placebo. Nesse estudo, não houve nenhum aumento estatisticamente significativo na incidência de eventos adversos pré-especificados, incluindo câncer (9,4% para ezetimiba + sinvastatina, 9,5% para placebo), hepatite, colecistectomia ou complicações de cálculos biliares ou pancreatite.

Experiência Pós-Comercialização:

As seguintes reações adversas adicionais foram relatadas no uso pós-comercialização com ezetimiba + sinvastatina ou durante os estudos clínicos ou uso pós-comercialização de um dos componentes individuais. Os eventos adversos relatados com ezetimiba + sinvastatina são consistentes com aqueles previamente relatados com ezetimiba e/ou sinvastatina.

Investigações:

• - Teste anormal de função hepática;

Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático:

• - Trombocitopenia; anemia;

Distúrbios do Sistema Nervoso:

• - Neuropatia periférica;

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino:

• - Tosse; doença pulmonar intersticial.

Distúrbios Gastrintestinais:

• - Constipação; pancreatite; gastrite;

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo:

• - Alopecia; reações de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea, urticária, anafilaxia, angioedema; eritema multiforme;

Distúrbios Músculo-Esqueléticos e do Tecido Conjuntivo:

• - Cãibras musculares; miopatia/rabdomiólise.

Houve relatos muito raros de miopatia necrotizante imunomediada (MNIM), uma miopatia autoimune, associada ao uso de estatina. A MNIM é caracterizada por: fraqueza muscular proximal e creatina quinase sérica elevada, que persistem mesmo com a descontinuação do tratamento com estatina; biópsia muscular mostrando miopatia necrotizante sem inflamação significativa; melhoria com agentes imunossupressores.

Distúrbios Metabólicos e Nutricionais:

• - Diminuição do apetite;

Distúrbios Vasculares:

• - Fogacho; hipertensão;

Distúrbios Gerais e Condições no Local de Aplicação:

• - Dor;

Distúrbios Hepatobiliares:

• - Hepatite/icterícia; insuficiência hepática fatal e não fatal; colelitíase; colecistite;

Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama:

• - Disfunção erétil;

Distúrbios Psiquiátricos:

• - Depressão;

Raramente foi relatada uma aparente síndrome de hipersensibilidade, com algumas das seguintes características: angioedema, síndrome semelhante ao lúpus, polimialgia reumática, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, VHS aumentada, artrite e artralgia, urticária, fotossensibilidade, febre, rubor facial e do pescoço (flushing), dispneia e mal-estar.

Houve raros relatos pós-comercialização de disfunção cognitiva (por exemplo, perda de memória, esquecimento, amnésia, comprometimento da memória, confusão) associados com o uso de estatinas. Estes problemas cognitivos têm sido relatados para todas as estatinas. Os relatos geralmente não são graves e são reversíveis com a descontinuação da estatina, com tempos variáveis para o início dos sintomas (de 1 dia a anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).

Coadministração de Ezetimiba com Fenofibrato

Em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, 625 pacientes com hiperlipidemia mista, receberam a administração concomitante de ezetimiba e fenofibrato durante até 12 semanas e 576, durante até 1 ano. Esse estudo não foi delineado para comparar grupos de tratamento em relação à eventos infrequentes. As taxas de incidência (IC de 95%) de elevações clinicamente importantes das transaminases séricas (> X 3 LSN, consecutivas) foram 4,5% (1,9; 8,8) para a monoterapia com fenofibrato e 2,7% (1,2; 5,4) para ezetimiba e fenofibrato administrados concomitantemente, ajustadas pelo tempo de exposição ao tratamento.

As taxas de incidência correspondentes para colecistectomia foram 0,6% (0,0, 3,1) para a monoterapia com fenofibrato e 1,7% (0,6, 4,0) para ezetimiba e fenofibrato administrados concomitantemente. Não foram observadas elevações da CPK> 10 x LSN, em nenhum grupo de tratamento nesse estudo.

Achados de exames laboratoriais

Em estudos clínicos controlados de administração concomitante, a incidência de elevações clinicamente importantes das transaminases séricas (ALT e/ou AST ≥ 3 X LSN, consecutivas) foi de 1,7% entre os pacientes que receberam ezetimiba + sinvastatina. Essas elevações, em geral, foram assintomáticas, não associadas à colestase e retornaram aos valores basais após a descontinuação da terapia ou com o tratamento contínuo.

Foram observadas elevações clinicamente importantes de CK (≥10 x LSN) em 0,2% dos pacientes que receberam ezetimiba + sinvastatina.

Aumento dos níveis de HbA1c e glicemia de jejum têm sido relatados com estatinas, incluindo sinvastatina.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Hipercolesterolemia Primária

A ezetimiba + sinvastatina é indicada como terapia adjuvante à dieta para reduzir níveis elevados de colesterol total, colesterol ligado à lipoproteína de baixa densidade (colesterol LDL), apolipoproteína B (apo B), triglicérides (TG) e colesterol não ligado à lipoproteína de alta densidade (colesterol não HDL) e para aumentar os níveis de colesterol ligado à lipoproteína de alta densidade (colesterol HDL) em pacientes adultos e adolescentes (10 a 17 anos de idade) com hipercolesterolemia primária (heterozigótica familiar e não familiar) ou hiperlipidemia mista.

A administração concomitante de fenofibrato e ezetimiba + sinvastatina pode ser feita para pacientes adultos com hiperlipidemia mista que necessitem de redução de TG e colesterol não HDL e aumento de colesterol HDL adicionais.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HFHo)

A ezetimiba + sinvastatina é indicado para reduzir os níveis elevados de colesterol total e de colesterol LDL em pacientes adultos e adolescentes (10 a 17 anos de idade) com HFHo. Os pacientes também podem receber tratamentos adjuvantes (por exemplo, aférese de LDL).

Prevenção de Eventos Cardiovasculares Maiores na Doença Renal Crônica (DRC)

A ezetimiba + sinvastatina é indicado para reduzir o risco de eventos cardiovasculares maiores em pacientes com doença renal crônica.