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Pinazan 25mg Caixa Com 30 Comprimidos

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Pinazan 25mg caixa com 30 comprimidos é um medicamento controlado. Seu uso pode trazer riscos. Procure um médico ou um farmacêutico. Leia a bula.

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Especificações
Princípio Ativo:Clozapina
Registro MS:1029803770026
Receita:Sim, C1 Branca 2 vias
Tipo do medicamento:Similar

Indicação

(vide “Para que este medicamento é indicado”); • Que apresentam antes do início do tratamento valores normais de leucócitos [contagem dos glóbulos brancos ≥ 3 500/mm3 (3,5 x 109/L) e contagem total de neutrófilos ≥ 2 000/mm3 (2,0 x 109/L)]; • E nos quais se possam realizar controles hematológicos periódicos Recomenda-se que a frequência da contagem de glóbulos brancos seja SEMANAL nos seis primeiros meses de tratamento e QUINZENAL após esses seis primeiros meses O monitoramento deve continuar durante o tratamento e por 4 semanas após a descontinuação de

PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO A clozapina é usada para tratar pessoas que apresentam esquizofrenia e que já utilizaram outros medicamentos antipsicóticos e não se beneficiaram suficientemente ou não toleraram outros medicamentos antipsicóticos devido às

Contraindicação

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Não tome clozapina: • Se você for alérgico à clozapina ou qualquer outro excipiente de clozapina comprimidos listado no início desta bula; • Se você não puder se submeter a exames de sangue regulares; • Se você já foi diagnosticado com glóbulos brancos baixos, exceto se foi associado a tratamento para câncer; • Se você sofre ou já sofreu da doença de medula óssea; • Se você tem problemas de fígado, rim ou coração; • Se você sofre de convulsões não controladas; • Se você tem problemas com álcool ou abuso de drogas; • Se você sofre ou sofreu de constipação grave, obstrução do intestino ou qualquer outra condição que afetou seu intestino grosso Se qualquer condição acima se aplicar a você, informe seu médico antes de tomar clozapina Se você acha que você é alérgico à clozapina, pergunte ao seu médico antes de tomar clozapina Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com problemas de fígado, rim ou coração Página 3 de 12 4

Contraindicações VPS Página 11 de 12 6 Interações Medicamentosas 9

Como usar

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Siga cuidadosamente as instruções do seu médico Não exceda a dose recomendada Como tomar clozapina Os comprimidos de Pinazan (clozapina) são tomados por via oral Os comprimidos sulcados podem ser divididos em metades iguais Cuidados de administração: Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento Não exceda a dose recomendada Para que o tratamento tenha sucesso, deve-se tomar a dose recomendada pelo médico e em hipótese alguma se deve tomar quantidade maior ou menor do que a receitada Se você achar que a dose está muito fraca ou muito forte, discuta o assunto com seu médico Quanto tomar de clozapina O seu médico irá dizer exatamente quantos comprimidos de clozapina e por quantas vezes você deve tomá-los - Tratamento da esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo em pessoas que tentaram cometer suicídio O tratamento geralmente é iniciado com metade de um comprimido de 25 mg (12,5 mg) uma ou duas vezes no primeiro dia O seu médico irá aumentar gradualmente a dose, até que a dose ideal para você seja estabelecida O seu tratamento continuará com uma dose diária de clozapina entre 300 e 450 mg A dose diária é geralmente tomada em doses divididas, algumas sendo tomadas pela manhã e algumas na hora de dormir Algumas pessoas podem necessitar de doses de até um máximo 900 mg por dia - Tratamento de distúrbios do pensamento, emocionais e comportamentais em pacientes com doença de Parkinson O tratamento geralmente é iniciado com metade de um comprimido de 25 mg (12,5 mg) à noite, e em seguida, a dose será aumentada gradualmente até que a dose ideal para você seja estabelecida O seu tratamento continuará com uma dose diária de clozapina entre 25 mg e 37,5 mg, e normalmente será tomada em dose única a cada noite Algumas pessoas podem necessitar de doses de até 50 mg por dia Em casos excepcionais, o seu médico pode prescrever uma dose mais elevada, mas a dose nunca deve exceder 100 mg por dia Sua pressão arterial será avaliada durante as primeiras semanas de tratamento Quando tomar a clozapina Tome a clozapina todos os dias sempre no mesmo horário, isso o ajudará a se lembrar de tomar o medicamento Por quanto tempo tomar clozapina Continue tomando a clozapina assim como seu médico o orientou Se você tiver dúvidas sobre por quanto tempo deve usar a clozapina, fale com seu médico ou farmacêutico Se você parar de tomar a clozapina Riscos de efeitos de interrupção de tratamento Não pare de usar a clozapina repentinamente Se este medicamento precisa ser interrompido por qualquer motivo, o seu médico irá reduzir a dose gradualmente ao

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO Se você esquecer de tomar uma dose de clozapina, tome-a logo que se lembrar No entanto, se o tempo para tomar a próxima dose for menor que 4 horas antes da próxima dose, ignore a dose esquecida e tome sua próxima dose no horário correto Não dobre a dose de clozapina para compensar a dose esquecida Se você parar de tomar a clozapina por mais de dois dias, não recomece o tratamento e contate seu médico assim que possível Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista 8

Precauções

clozapina (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento”) Foram relatados casos isolados de miocardite (com ou sem eosinofilia) especialmente, mas não exclusivamente, no primeiro mês de tratamento com a clozapina Miocardite, cardiomiopatias e/ou outras disfunções cardiovasculares foram relatadas em pacientes que desenvolveram taquicardia persistente, acompanhada de outros sinais ou sintomas de falência cardíaca (por exemplo, dor torácica, taquipneia e arritmias) Nesses casos, recomenda-se uma avaliação urgente por um cardiologista para a confirmação do diagnóstico de miocardite, pericardite e/ou disfunções cardiovasculares O uso de clozapina é contraindicado em pacientes com doença cardíaca grave Nos casos em que existir suspeita de toxicidade cardíaca causada por clozapina (por exemplo, miocardite e cardiomiopatia), o tratamento com a clozapina deve ser imediatamente descontinuado e pacientes que apresentaram miocardite induzida pelo uso de clozapina não devem ser novamente expostos ao medicamento • Em cada consulta, o paciente que recebe clozapina deverá ser lembrado de contatar imediatamente o médico se começar a desenvolver qualquer tipo de infecção Particular atenção deve ser dada à queixa de sintomas de gripe, como febre ou dor de garganta e outras evidências de infecção, o qual pode ser indicativo de neutropenia (vide “Quando não

devo usar este medicamento” e “O que devo saber antes de usar este medicamento”) Em caso de febre, dor de garganta, feridas em região oral, anal e/ou pele ou qualquer tipo de infecção, procure seu médico IMEDIATAMENTE • A clozapina deve ser dispensada sob rigorosa supervisão médica em concordância com as

recomendações oficiais (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento”) Página 2 de 12

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO A clozapina deve ser prescrita apenas por um médico Siga cuidadosamente as recomendações do seu médico, mesmo que sejam diferentes das informações gerais contidas nessa bula Antes de tomar clozapina você irá fazer exames de sangue para ter certeza que você pode tomar esse medicamento Este medicamento contém lactose Monitoramento durante o tratamento com a clozapina Você terá que fazer hemogramas regulares enquanto estiver tomando clozapina e durante quatro semanas após a interrupção do tratamento O seu médico irá lhe dizer quando fazer os exames É importante que você faça todos os exames de sangue recomendados pelo seu médico Se você sofre de alto nível de açúcar no sangue (diabetes) seu médico pode verificar regularmente seu nível de açúcar no sangue A clozapina pode causar alteração nos lipídios do sangue A clozapina pode causar ganho de peso O seu médico pode monitorar seu peso e níveis de lipídios no sangue Se você tiver alguma dúvida sobre como a clozapina age ou porque este medicamento foi receitado para você, pergunte ao seu médico Tome cuidado especial com a clozapina • Se você já teve um acidente vascular cerebral, doença no coração ou histórico familiar de condução anormal no coração chamada de "prolongamento do intervalo QT"; • Se você sofrer de aumento da próstata, convulsões, glaucoma (uma condição em que a pressão de fluido no olho é geralmente muito alta), diabetes ou qualquer outra doença grave Se alguma condição acima se aplicar a você, informe ao seu médico antes de tomar a clozapina • Consulte o seu médico imediatamente ao primeiro sinal de resfriado, gripe, febre, dor de garganta ou qualquer outra infecção A clozapina pode reduzir o número de glóbulos brancos no sangue, e levar a uma maior susceptibilidade para infecção O seu médico pode verificar a sua contagem de células do sangue e tomar medidas adicionais, se necessário; • Consulte o seu médico imediatamente se sentir o batimento cardíaco acelerado e irregular que persiste quando você está em repouso, eventualmente acompanhada de falta de ar e inchaço dos pés ou pernas Estes efeitos podem ocorrer especialmente no início do tratamento e seu médico pode precisar tomar medidas adicionais; • Enquanto estiver tomando clozapina, você pode apresentar tonturas ou desmaio, especialmente no início do tratamento devido à redução da sua pressão arterial; • Tem sido relatado ataque cardíaco que pode levar à morte com o uso de clozapina; • A clozapina pode causar sonolência e se o paciente permanecer na cama por um período prolongado em combinação com o ganho de peso pode levar à formação de coágulos de sangue em alguns pacientes Se você sentir algum desses sintomas avise seu médico imediatamente Pessoas idosas (60 anos ou mais) Seu médico pode precisar ajustar seu tratamento caso você tenha 60 anos de idade ou mais Informe seu médico, se você sofre de uma condição chamada demência Crianças e adolescentes O uso de clozapina em crianças e adolescentes não é recomendado Gravidez e lactação Informe ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar clozapina se estiver grávida ou achar que pode estar grávida Seu médico irá discutir com você os benefícios e riscos potenciais do uso deste medicamento durante a gravidez Informe ao seu médico imediatamente se você engravidar durante o tratamento com clozapina Recém-nascidos de mães que tomaram medicamentos antipsicóticos durante o terceiro trimestre da gravidez podem ter maior risco de desenvolver membros rígidos, tremores, agitação, rigidez muscular, flacidez muscular, sonolência, respiração curta e Página 4 de 12 superficial e distúrbios alimentares após o nascimento Em alguns casos, esses sintomas podem ser autolimitantes, em outros casos, os bebês podem necessitar de tratamento em uma unidade intensiva ou internação Informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver amamentando A clozapina, substância ativa do Pinazan comprimidos, pode passar para o leite e afetar o seu bebê Você não deve amamentar durante o tratamento com a clozapina Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista Mulheres em idade fértil e contracepção Algumas mulheres que tomam alguns medicamentos antipsicóticos podem apresentar menstruação irregular ou ter a menstruação interrompida Se você for mulher e estiver sendo afetada desta maneira, a sua menstruação pode voltar quando a medicação for alterada para clozapina Neste caso, você deve se certificar de que está utilizando um método confiável de contracepção Dirigir e utilizar máquinas A clozapina pode causar sonolência, especialmente no início do tratamento Portanto, durante o tratamento você deve evitar dirigir veículos e/ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas, até que se tenha habituado ao medicamento e à sonolência Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas Tomando outros medicamentos Informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver tomando ou tiver tomado recentemente outros medicamentos Lembre-se daqueles não prescritos por um médico Informe também sobre uso de medicamentos para dormir, tranquilizantes, antialérgicos, antibióticos, medicamentos utilizados para tratar a depressão, convulsões ou úlceras do estômago e medicamentos contra infecções fúngicas ou virais, outros medicamentos usados no tratamento de doenças mentais, comprimidos anticoncepcionais Estes medicamentos podem interferir no seu tratamento Tomando a clozapina com comida e bebida • Interações com o álcool: a clozapina pode aumentar os efeitos do álcool Você não deve ingerir álcool enquanto estiver tomando a clozapina; • Os níveis de clozapina no sangue podem ser afetados ao parar de fumar ou ao mudar a quantidade ingerida de bebidas que contêm cafeína durante um dia, informe seu médico sobre qualquer alteração dos seus hábitos A clozapina pode produzir agranulocitose (diminuição do número das células de defesa do sangue) e, portanto, requer controles hematológicos periódicos Recomenda-se que a frequência da contagem de glóbulos brancos Seja SEMANAL nos primeiros meses de tratamento e QUINZENAL após esses seis primeiros meses Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico Pode ser perigoso para a sua saúde 5

Reações Adversas

reações adversas A clozapina também é usada para tratar pessoas que apresentam esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo que podem tentar cometer suicídio A esquizofrenia é uma doença mental que envolve distúrbios no pensamento, reações emocionais e de comportamento Além disso, a clozapina é usada para tratar distúrbios do pensamento, emocionais e comportamentais em pacientes com doença de Parkinson, quando o tratamento convencional falhou A doença de Parkinson é um distúrbio cerebral crônico (persistente) Afeta principalmente a forma como o cérebro coordena os movimentos dos músculos em várias partes do corpo 2

longo de um período de 1 a 2 semanas para evitar reações adversas Parar a clozapina repentinamente ou reduzir

rapidamente a dose pode causar reações adversas Por esta razão, é muito importante que você, e aqueles que cuidam de você sejam capazes de reconhecer os sinais da retirada de clozapina Página 6 de 12 Se a interrupção súbita de clozapina for necessária, o paciente pode ter sintomas psicóticos e sintomas de abstinência, tais como sudorese profusa, dor de cabeça, náuseas, vômito e diarreia Se você apresentar qualquer um dos sintomas acima, informe ao seu médico imediatamente Estes sinais podem ser seguidos por eventos adversos mais graves caso não sejam tratados imediatamente Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico Este medicamento não deve ser mastigado 7

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Informe ao seu médico ou farmacêutico assim que possível se apresentar qualquer sintoma inesperado enquanto estiver tomando a clozapina, mesmo que você ache que não está relacionado com a medicação Alguns eventos adversos podem ser graves e precisar de atenção médica Muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): • Batimento cardíaco rápido e irregular que persiste quando você está descansado, possivelmente acompanhado de falta de ar e inchaço das pernas e pés Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): • Sinais de infecção como febre, calafrios graves, dor de garganta ou úlceras na boca A clozapina pode reduzir o número de glóbulos brancos no sangue, e aumentar a susceptibilidade para infecção; • Convulsões; • Alto nível de um tipo específico de glóbulos brancos do sangue, aumento da contagem de glóbulos brancos do sangue; • Perda de consciência, desmaio Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): • Febre, câimbras musculares, flutuação da pressão arterial, desorientação, confusão Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): • Queda significativa da pressão arterial; • Dor no peito devido à inflamação do músculo cardíaco; • Dor no peito devido à inflamação do revestimento mais externo do coração; • Coágulo sanguíneo; • Baixo nível de glóbulos vermelhos; • Entrada de alimentos no pulmão; • Sinais de infecção do trato respiratório ou pneumonia, como febre, tosse, dificuldade para respirar, chiado; • Dor abdominal devido à inflamação do pâncreas; • Pele e olhos amarelos, náuseas e/ou perda de apetite, urina escura, sinal de doença do fígado, hepatite Muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): • Hemorragia espontânea ou manchas escuras na pele, possíveis sinais de nível baixo de plaquetas (trombocitopenia); • Altos níveis de plaquetas no sangue; Página 7 de 12 • Dificuldade de orientação/confusão, náuseas/vômitos, micção excessiva, dor abdominal com açúcar elevado no sangue; • Dor no peito, batimentos cardíacos irregulares e insuficiência cardíaca; • Respiração curta e superficial; • Mal estar, vômitos com constipação grave/prolongada; • Pele amarela devido à hepatite grave, dor abdominal; • Inflamação do rim; • Ereção prolongada; • Morte súbita sem explicação Desconhecidas: essas reações também podem ocorrer, entretanto a frequência é desconhecida • Sudorese profusa, dor de cabeça, náuseas, vômitos e diarreia (sintomas de síndrome colinérgica); • Ataque cardíaco que pode causar a morte; • Dor forte no peito (sinais de fluxo insuficiente de sangue e oxigênio para o músculo cardíaco); • Insuficiência renal; • Doenças hepáticas, incluindo doença com aumento de gordura no fígado, morte de células do fígado, toxicidade/lesão hepática; • Doenças do fígado que envolvem substituição de tecido hepático normal por tecido cicatricial que levam à perda da função do fígado, incluindo eventos que levam à consequências hepáticas fatais, tais como a insuficiência hepática (que pode levar à morte), lesão hepática (lesão de células do fígado, ducto biliar no fígado, ou ambos) e transplante de fígado; • Reações alérgicas (inchaço principalmente da face, boca e garganta, assim como da língua, que pode ficar coçando ou dolorida) Se você apresentar qualquer uma dessas reações, informe ao seu médico imediatamente Algumas reações adversas são muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): • Sonolência; • Tonturas; • Constipação, informe ao seu médico se a constipação piorar; • Aumento da produção de saliva Algumas reações adversas são comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): • Aumento de peso; • Fala arrastada; • Movimentos anormais, incapacidade de iniciar o movimento, incapacidade de permanecer imóvel, sentimento interior de inquietação, membros rígidos, mãos trêmulas; • Agitação/tremor; • Rigidez muscular; • Dor de cabeça; • Visão turva, dificuldade para ler; • Alterações no eletrocardiograma; • Tontura ao levantar-se, devido à diminuição da pressão arterial; • Pressão arterial alta; • Náuseas, vômitos, boca seca; • Aumento das enzimas hepáticas; • Problemas de passagem ou retenção de urina; • Febre; • Cansaço Algumas reações adversas são incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): • Gagueira ao falar Página 8 de 12 Algumas reações adversas são raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Sede excessiva, boca seca, e eliminação de grande quantidade de urina podem ser sinais de aumento do nível de açúcar no sangue (diabetes) Se você apresentar um destes sintomas, informe seu médico imediatamente, pois a clozapina pode causar ou piorar a diabetes • Confusão; • Batimento cardíaco irregular; • Dificuldade de deglutição; • Aumento das enzimas musculares Algumas reações adversas são muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento) • Colesterol alto; • Ácidos graxos elevados no sangue; • Movimento involuntário sem propósito como caretas, estalar dos lábios, piscar rápido dos olhos; • Pensamentos obsessivos e comportamentos repetitivos compulsivos; • Inchaço das glândulas nas bochechas; • Reações de pele Algumas reações adversas também podem ocorrer, entretanto a frequência é desconhecida • Alterações no exame que mede as ondas cerebrais (eletroencefalograma/EEG); • Diarreia; • Desconforto no estômago, azia, desconforto no estômago após uma refeição; • Fraqueza muscular; • Espasmos musculares; • Dor muscular; • Nariz entupido; • Enurese noturna; • Erupção cutânea, manchas vermelho-púrpuras, febre ou coceira devido à inflamação dos vasos sanguíneos; • Inflamação do cólon resultando em diarreia, dor abdominal, febre; • Alteração na coloração da pele; • Erupção em borboleta no rosto, dor nas articulações, dor nos músculos, febre e fadiga (lúpus eritematoso); • Súbito aumento incontrolável da pressão arterial (pseudofeocromocitoma); • Curvatura descontrolada do corpo para um lado (pleurotótono); • Se você é homem, distúrbio ejaculatório onde o sêmen entra na bexiga em vez de ser liberado através do pênis (orgasmo seco ou ejaculação retrógrada) Informe ao seu médico se qualquer uma destas reações afetar você gravemente Se apresentar qualquer reação não mencionada nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento 9

Reações Adversas VPS 10/02/2015 10450 – SIMILAR – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 3 Quando não devo usar este medicamento 4 O que devo saber antes de usar este medicamento 8 Quais os males que este medicamento pode causar

Reações Adversas

Composição

COMPOSIÇÃO Cada comprimido contém: clozapina 25 mg 100 mg excipientes q s p 1 comprimido (Excipientes: amido, povidona, lactose monoidratada, dióxido de silício, silicato de magnésio, estearato de magnésio) INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1

Superdosagem

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO Se você tomar acidentalmente muitos comprimidos, fale com seu médico ou farmacêutico imediatamente Você pode precisar de atenção médica Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DE RECEITA Nº do lote, data de fabricação e prazo de validade: vide caixa Reg MS nº 1 0298 0377 Página 9 de 12 Farmacêutico Responsável: Dr José Carlos Módolo CRF-SP nº 10 446 SAC (Serviço de Atendimento ao Consumidor): 0800 7011918 CRISTÁLIA - Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda Rod Itapira-Lindóia, km 14 - Itapira - SP CNPJ: 44 734 671/0001-51 Indústria Brasileira Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 20/01/2015 MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA Página 10 de 12 Anexo B Histórico de alteração para a bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas Data do Expediente N° Expediente Assunto Data do Expediente N° Expediente Assunto Data de

Interação Medicamentosa

Interações farmacodinâmicas previstas resultantes do uso concomitante e não recomendadas

Clozapina não deve ser utilizado simultaneamente com fármacos com conhecido potencial depressor da função da medula óssea.

Como em outros antipsicóticos, deve-se ter cuidado quando Clozapina é prescrito com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QTc, ou causar desequilíbrio eletrolítico.

Interações farmacodinâmicas observadas a serem consideradas

Recomenda-se cuidado especial ao se iniciar o tratamento com Clozapina em pacientes que estejam tomando (ou tenham tomado recentemente) um benzodiazepínico ou qualquer outro fármaco psicotrópico, pois esses pacientes podem ter maior risco de colapso circulatório que, em raros casos, pode ser grave e acompanhado de parada cardíaca ou respiratória.

O uso concomitante de lítio ou outros fármacos psicoativos pode aumentar o risco de desenvolvimento de síndrome neuroléptica maligna (SNM).

Raros, porém graves relatos de convulsões, incluindo o início de convulsões em pacientes não-epilépticos, e casos isolados de delírio quando Clozapina foi concomitantemente administrado com ácido valproico foram relatados. Estes efeitos são possivelmente devido à interação farmacodinâmica, cujo mecanismo não foi determinado.

Interações farmacodinâmicas previstas a serem consideradas

A clozapina pode potencializar os efeitos centrais do álcool, de inibidores da MAO e depressores do SNC como narcóticos, anti-histamínicos e benzodiazepínicos.

Dada a possibilidade de efeitos aditivos, deve-se ter cuidado ao se administrar simultaneamente fármacos com propriedades anticolinérgicas, hipotensoras ou depressoras respiratórias.

Por suas propriedades antialfa-adrenérgicas, clozapina pode reduzir o efeito hipertensor da norepinefrina ou de outros agentes predominantemente alfa-adrenérgicos e reverter o efeito pressor da epinefrina.

Interações relacionadas à farmacocinética

A clozapina é um substrato para várias isoenzimas CYP450, em particular a 1A2 e a 3A4. O risco de interações metabólicas causadas por um efeito sobre uma isoforma individual está, portanto minimizado.

Entretanto, é recomendada precaução a pacientes recebendo concomitante tratamento com outras substâncias tais como inibidores ou indutores destas enzimas.

Interações clinicamente relevantes não foram observadas até o momento com antidepressivos tricíclicos, fenotiazinas ou antiarrítmicos tipo lC, que se ligam ao citocromo P450 2D6.

Interações farmacocinéticas observadas a serem consideradas

Administração concomitante de substâncias conhecidas por induzir as enzimas do citocromo P450 pode diminuir os níveis plasmáticos de clozapina.

  • - Substâncias que induzem a atividade de 3A4 e com interações relatadas com clozapina incluindo, por exemplo, carbamazepina, fenitoína e rifampicina;
  • - Conhecidos indutores de 1A2 incluindo, por exemplo, omeprazol e fumaça de tabaco. Em casos de suspensão do fumo do tabaco, a concentração plasmática da clozapina pode ser aumentada, induzindo ao incremento dos efeitos adversos.

Administração concomitante de substâncias conhecidas por inibir a atividade das enzimas do citocromo P450 pode aumentar os níveis plasmáticos de clozapina.

  • - Substâncias conhecidas por inibir a atividade da maioria das isoenzimas envolvidas no metabolismo da clozapina e com interações relatadas incluindo, por exemplo, cimetidina, eritromicina (3A4), fluvoxamina (1A2), piperazina (1A2), ciprofloxacino (1A2) e contraceptivos orais (1A2, 3A4, 1C19);
  • - A concentração plasmática de clozapina é aumentada pelo consumo de cafeína (1A2) e reduzida aproximadamente a 50% num período de 5 dias seguidos livres de cafeína;
  • - Níveis elevados de concentrações plasmáticas de clozapina foram relatados em pacientes que a utilizaram associada a inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), como a paroxetina (1A2), a sertralina, a fluoxetina ou citalopram.

Interações farmacocinéticas previstas a serem consideradas

A administração concomitante com substâncias conhecidas por induzir as enzimas do citocromo P450 pode diminuir os níveis plasmáticos da clozapina.

  • - Indutores conhecidos da 1A2 incluem, por exemplo, omeprazol e o tabaco. Em casos de interrupção súbita do tabagismo, a concentração plasmática da clozapina pode aumentar, levando a um aumento nos efeitos adversos. A administração concomitante com substâncias conhecidas por inibir a atividade das enzimas do citocromo P450 pode aumentar os níveis plasmáticos da clozapina.
  • - Potentes inibidores da CYP3A, como os antimicóticos azólicos e inibidores da protease, potencialmente também aumentam as concentrações plasmáticas de clozapina; porém, não foram relatadas interações até o momento.

Interação Alimentícia

Não há relatos até o momento.

Ação da Substância

Resultados da eficácia

Estudos clínicos na esquizofrenia resistente ao tratamento

Clozapina Estudo 16

A eficácia de clozapina foi avaliada em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, paralelo comparativo de clozapina versus clorpromazina, em pacientes hospitalizados para tratamento de esquizofrenia resistente. Os participantes do estudo eram pacientes do sexo masculino ou feminino, com idades entre 18 e 65 anos, diagnosticados com esquizofrenia e classificados de acordo com os critérios do Manual Estatístico de Doenças (DSM) - II. Após um período inicial de 14 dias, 151 pacientes foram aleatoriamente designados para um dos dois “braços” do tratamento (75 no grupo da clozapina e 76 no grupo da clorpromazina).

Após um período placebo inicial de até 14 dias, os pacientes receberam dose diária individualizada de clozapina (150 – 900 mg) ou clorpromazina (300 – 1.800 mg). A duração do tratamento foi de 28 dias com uma extensão opcional de até 28 dias.

Entre os participantes do estudo, 92 eram do sexo masculino e 59 eram do sexo feminino com uma idade mediana de 30 anos e uma duração mediana da doença atual de cerca de dois meses. A eficácia foi avaliada através da medição da alteração média do valor basal em pontuações na Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS), Impressão Clínica Global (CGI) e da Escala de Observação de Enfermeiros de Avaliação Hospitalar.

Itens BPRS:

Ao longo do estudo, e no ponto final, os pacientes que usaram clozapina tiveram um início de ação mais rápido e apresentaram melhora significativa nos itens BPRS comparado com os pacientes que utilizaram clorpromazina. Na 1a semana, a clozapina foi estatisticamente superior à clorpromazina em dois itens avaliados: retardo motor (com uma variação média de 0,67 para clozapina versus 0,12 para a clorpromazina; p < 0,05) e afeto embotado (com uma variação média de 0,93 para a clozapina versus 0,34 para a clorpromazina; p < 0,01).

Na 2a semana, melhora estatisticamente significativa do isolamento emocional (com uma variação média de 1,48 para clozapina versus 0,98 para a clorpromazina; p < 0,01) e conteúdo incomum de pensamento (com uma variação média de 2,06 para a clozapina versus 1,45 para clorpromazina; p < 0,05), foram observados em pacientes que receberam clozapina. Na semana 3, a clozapina foi estatisticamente superior em 7 dos 18 itens BPRS avaliados de acordo com os critérios BPRS.

Ao final do estudo, a clozapina mostrou melhora estatisticamente significativa em cada item avaliado com diferenças observadas em 12 de todos os itens avaliados durante o estudo. Ao longo do estudo, havia apenas 4 itens, (preocupação somática, grandiosidade comportamental, alucinação e desorientação), onde a clozapina não foi estatisticamente superior pelo menos uma vez.

Fatores BRS e CGI:

Até a 2a semana, diferenças estatisticamente significativas favorecendo a clozapina foram observadas na Pontuação BPRS total e mantida durante toda a duração do estudo. Testes de eficácia comparativa no ponto final mostraram que a clozapina é significativamente melhor para todos os cinco fatores avaliados (ansiedade / depressão (0,85 vs 0,54; p < 0,05), anergia (1,15 vs 0,72; p < 0,001), o pensamento perturbação (1,80 vs 1,28; p < 0,01), ativação (1,34 vs 0,89; p < 0,01), e desconfiança / hostilidade (1,26 vs 0,74; p < 0,01)). No ponto final, a clozapina mostrou melhora estatisticamente significativa na alteração média na Pontuação Total (22,53 para a clozapina vs 14,64 para clorpromazina; p < 0,001) e CGI (1,95 para a clozapina vs 1,33 para a clorpromazina; p < 0,01).

Fatores da Escala de Observação por Enfermeiros de Pacientes Internados (NOSIE):

Exceto para a competência social, os pacientes que utilizaram clozapina geralmente melhoraram de acordo com a avaliação pelos enfermeiros da ala. Diferenças estatisticamente significativas favoreceram a clozapina na melhora da irritabilidade na 3a semana (alteração média de 6,28 para a clozapina vs 0,67 para clorpromazina; p < 0,01) e na 4a semana (alteração média de 6,84 para a clozapina vs 1,36 para clorpromazina; p < 0,05).

Para a maioria dos fatores (e particularmente para o escore total), não havia evidência clara de um início precoce de benefício terapêutico com a clozapina, confirmando os dados BPRS, embora sem diferença estatística observada. Resultados das análises finais mostram que a clozapina foi superior à clorpromazina para os seguintes fatores NOSIE: de Interesse Social (alteração média de 4,14 para a clozapina vs 3,24 para clorpromazina), Asseio Pessoal (alteração média de 3,19 para a clozapina vs 2,26 para clorpromazina), Irritabilidade (alteração média de 3,04 para a clozapina vs 0,60 para clorpromazina) e Manifestação de Psicose (alteração média de 6,32 para a clozapina vs 4,24 para clorpromazina), bem como Escore Total (alteração média de 20,54 para clozapina vs 16,66 para clorpromazina). Para resumir, a clozapina teve um início mais rápido de ação e sua superioridade se manteve ou melhorou ao longo da duração do estudo.

Clozapina Estudo 30

A eficácia de clozapina foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de grupos paralelos, de 6 semanas, comparativo da clozapina versus clorpromazina mais benzotropina. A população do estudo incluiu 319 pacientes resistentes ao tratamento de esquizofrenia, entre as idades de 18-60 anos, que se encontravam nos critérios para a esquizofrenia DSM-III, com uma história bem documentada de ser refratária ao tratamento. Pacientes elegíveis foram randomizados para receber clozapina em monoterapia (até 900 mg/dia) ou clorpromazina mais benzotropina (até 1800 mg/dia de clorpromazina, mais 6 mg/dia de benzotropina).

A eficácia foi avaliada utilizando a pontuação BPRS, escala de Impressão Clínica Global (CGI), e Escala de Observação por Enfermeiros de Pacientes Internados.

No final de seis semanas, a clozapina foi significativamente superior à clorpromazina em todas os sintomas "Positivos", “Negativos" e gerais da BPRS (p < 0,001), exceto "Grandiosidade" e "pontuação total de BPRS”. Clozapina mostrou uma mudança significativamente superior na escala CGI em comparação com a clorpromazina a partir da 1a semana (p < 0,001). A clozapina foi superior à clorpromazina em todos os seis fatores NOSIE-30 e totais ativos começando tanto na semana 1 ou 2 (valor p variando de p < 0,05 a 0,001). A clozapina foi estatisticamente significativa nos seguintes fatores NOSIE, competência social, interesse social e asseio pessoal, e os ativos totais (p < 0,001), bem como irritabilidade e retardo motor (p < 0,01 e p < 0,05, respectivamente). Em resumo, a superioridade da clozapina não se limitava a um aspecto particular ou dimensão da psicopatologia; clozapina demonstrou amplo espectro de efeitos terapêuticos em todos os principais sinais e sintomas psicóticos.

Estudo clínico em risco de comportamento suicida recorrente

Estudo InterSept

A eficácia da clozapina na redução do risco de comportamento suicida recorrente foi avaliada no Estudo Internacional da Prevenção do Suicídio (InterSePT), que foi um estudo prospectivo, randomizado, aberto, internacional, na comparação de grupos paralelos de clozapina versus olanzapina em pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo (DSM-IV) considerados de risco para repetir o comportamento suicida, com duração de 24 meses.

Os pacientes preencheram um dos seguintes critérios:

  • - Eles tinham tentado o suicídio dentro dos 3 anos anteriores à sua avaliação inicial;
  • - Eles foram hospitalizados para evitar uma tentativa de suicídio dentro dos três anos antes da sua avaliação inicial;
  • - Eles demonstraram ideação suicida com sintomas depressivos dentro de 1 semana antes da sua avaliação inicial;
  • - Eles demonstraram ideação suicida de moderada a grave acompanhada de alucinações de comando para provocar autoferimento dentro de 1 semana antes da sua avaliação inicial.

Pacientes incluídos foram randomizados para tratamento com clozapina ou olanzapina em uma proporção aproximada de 1:1. A dosagem foi flexível, com dose inicial de clozapina sendo 12,5 mg duas vezes ao dia, titulada para cima para dose de 200-900 mg/dia. Pacientes que receberam olanzapina foram iniciados na dose de 5 mg por dia, titulada para cima para dose de 5-20 mg/dia.

A medida de eficácia primária era de (1) uma tentativa de suicídio significativa, incluindo um suicídio consumado, (2) hospitalização por risco de suicídio iminente (incluindo aumento do nível de vigilância de suicídio para os pacientes já hospitalizados), ou (3) piora da gravidade da ideação suicida, como demonstrado pelo "muito agravamento" ou "muito alto agravamento" da linha de base na escala de Impressão Clínica Global de Gravidade de Tendências Suicidas como avaliado pelo Psiquiatra a Cego (CGI-SS-PA). Objetivos secundários de eficácia:

  • - Avaliação do número de medida de eficácia primária em pacientes tratados com clozapina comparado com pacientes tratados com olanzapina;
  • - Comparação do risco de suicídio entre pacientes esquizofrênicos tratados com clozapina, em comparação ao risco dos pacientes tratados com olanzapina, medido pela porcentagem de pacientes que completaram suicídio, apresentaram tentativas de suicídio significativas, e foram submetidos a internações hospitalares por risco de suicídio iminente;
  • - Avaliação do número de intervenções de resgate necessárias para evitar suicídio em pacientes tratados com clozapina comparado às intervenções de resgate necessárias para pacientes tratados com olanzapina;
  • - Comparação da intensidade da ideação suicida entre pacientes tratados com clozapina e pacientes tratados com olanzapina, medidas pelas mudanças da linha de base na Escala de InterSept para pensamentos suicidas (ISST-BP) e no CGI-SS-BP (7 pontos e 5 pontos na escala), como avaliado pelo “psiquiatra a cego”.

Um total de 980 pacientes foram randomizados para o estudo e 956 receberam a medicação do estudo. A idade média dos pacientes que participaram do estudo foi de 37 anos (variando entre 18-69 anos). A maioria dos pacientes era da raça branca (71%), 15% eram negros, 1% oriental, e 13% foram classificados como sendo de "outras" raças.

A clozapina mostrou um efeito estatisticamente significativo de tratamento global comparado com a olanzapina para a medida de eficácia primária (p= 0,0309). Exame dos componentes indicou que o efeito do tratamento de eventos do tipo 1 foi estatisticamente significativo em favor da clozapina (p= 0,0316), com uma razão de risco de 0,76 (Intervalo de Confiança 95% (IC): 0,58 - 0,98). Da mesma forma, o efeito do tratamento para o Tipo 2 os eventos foram estatisticamente significativos em favor da clozapina (p = 0,0388) com uma razão de risco de 0,78 (95% IC: 0,61- 0,99) (Tabela 1).

Tabela 1 - Análise primária: análise de múltiplos eventos do tempo até a primeira ocorrência dos eventos do Tipo 1 e Tipo 2 (população ITT)

Probabilidade (erro padrão, EP) da experiência no evento do tipo 1 foi maior para os pacientes com a olanzapina em comparação com pacientes com a clozapina em todas as visitas. Na semana 104, o grupo de tratamento com a clozapina demonstrou uma probabilidade significativamente menor de um evento em comparação ao grupo de tratamento com olanzapina (24% para a clozapina versus 32% para a olanzapina, 95% IC da diferença: 2%, 14%), Figura 1.

Da mesma forma, a probabilidade (EP) da experiência no evento tipo 2 foi maior para os pacientes com a olanzapina do que para pacientes com clozapina em todas as visitas. Na semana 104, o grupo de tratamento com a clozapina demonstrou uma probabilidade significativamente menor de um evento em comparação com o grupo de tratamento com a olanzapina (28% para a clozapina versus 37% para a olanzapina, 95% IC da diferença: 2%, 15%), Figura 1.

Figura 1 - Kaplan-Meier – estimativa da probabilidade cumulativa de um evento do tipo 1 ou tipo 2

Em comparação com a olanzapina, a clozapina reduziu o risco de suicídio (medida por tentativas de suicídio e internações para prevenir o suicídio) em 24% ao longo de um período de 2 anos. Este efeito benéfico foi suportado por uma redução tanto no número total de eventos e no número de intervenções necessárias gravadas para prevenir o suicídio, incluindo o uso de antidepressivos e ansiolíticos como medicações concomitantes.

Estudo clínico em psicose na doença de Parkinson

Um estudo randomizado, duplo-cego, grupo paralelo, multicêntrico foi conduzido para comparar a eficácia de clozapina versus placebo para o tratamento de psicose em pacientes com doença de Parkinson (psicose induzida por medicamentos que não responde ao tratamento usual) e comparar o efeito da clozapina versus placebo em relação à função motora dos pacientes com doença de Parkinson. Este estudo incluiu um período de quatro semanas de tratamento duplo-cego seguido por 12 semanas de tratamento aberto.

Participaram do estudo 60 pacientes do sexo masculino ou do sexo feminino (32 receberam a clozapina e 28 receberam o placebo), que preencheram os critérios de diagnóstico da doença de Parkinson idiopática (pelo menos dois dos critérios principais, ex.: tremor, rigidez, acinesia e resposta à L-dopa), tinha um estágio Hoehn e Yahr ≥ 2 e com os seguintes critérios de psicose induzida antiparkinsonianos:

  • - Os sintomas psicóticos por um período mínimo de duas semanas que exigem tratamento (≥ 4 para o item P1 ou P3 da Escala de Síndrome Positiva e Negativa; PANSS);
  • - Mini Mental do Estado Mental (MMSE) ≥ 20;
  • - Não melhora dos sintomas psicóticos ou deterioração da função motora inaceitável dentro de uma semana, apesar da conduta terapêutica usual;
  • - Escala de Impressão Clínica Global de Severidade (CGI-S) ≥ 4.

Pacientes receberam clozapina ou placebo durante quatro semanas, começando com uma fase de titulação por mais de 10 dias até a dose máxima de 50 mg (Período 2). Todos os pacientes que completaram o Período 2, receberam clozapina (aberto) durante 12 semanas com a dosagem flexível de até 150 mg/dia (Período 3). Tentativa da retirada da clozapina (mais de uma semana) foi feita, com a visita de avaliação 3 semanas mais tarde (Período 4).

A eficácia foi avaliada principalmente através da avaliação da mudança do valor inicial do CGI-S no final do Período 2. Variáveis de eficácia secundárias incluíram a mudança da linha de base no subtotal positivo da PANSS no final do Período 2. História da doença, as avaliações psiquiátricas e neurológicas de base, mostraram apenas pequenas diferenças entre os dois grupos de tratamento.

Baseado na análise de intenção do tratamento (N = 60), a variação média na pontuação CGI-S foi significativamente maior no grupo de clozapina comparado ao grupo placebo (-1,8 contra -0,6; p = 0,001) no final de Período 2. Melhora significativa na pontuação CGI-S foi alcançado na 1a semana e mantida em todos os momentos do Período 2 para o grupo da clozapina (Tabela 2).

Tabela 2 - CGI-S, mudança de linha de base da população ITT (Período 2)

No final do Período 2, a variação média no subtotal positivo de PANSS foi significativamente maior no grupo com a clozapina do que no grupo placebo. Melhoria significativa no subtotal positivo de PANSS foi obtido na semana 1 e mantidos em todos os momentos subsequentes. Redução nos totais de itens individuais foram significativos no final do Período 2 para todos os itens, Tabela 3.

Tabela 3 - Subtotal positivo de PANSS, mudança da linha de base da população ITT (Período 2)

Pacientes tratados com clozapina durante o Período 2 continuaram a melhorar em ambos os parâmetros durante o Período 3. A melhora foi ligeiramente aumentando durante a administração prolongada no final do Período 3 para ambos os parâmetros de eficácia, CGI-S (alteração média para clozapina -2,5 vs -1,8 para o placebo) e PANSS (alteração média de -7,7 para clozapina vs -4,8 para o placebo).

Estes estudos demonstraram a eficácia da clozapina na redução dos sintomas psicóticos em pacientes de Parkinson.

A melhoria no critério CGI primário e subpontuação global positiva de PANSS foi significativamente maior para pacientes que receberam clozapina em comparação com pacientes que receberam placebo.

Foram observadas diferenças significativas, logo na primeira semana de tratamento. Melhorias na psicose ocorrendo sem agravamento do parkinsonismo foram mantidas durante o período aberto para a clozapina.

Características Farmacológicas

  • - Grupo farmacoterapêutico: Agente antipsicótico,
  • - Código ATC: N05A H02.

Mecanismo de ação

A clozapina tem demonstrado ser diferente dos antipsicóticos clássicos.

Em estudos farmacológicos experimentais, o composto não induz catalepsia nem inibe o comportamento estereotipado induzido por apomorfina ou anfetamina. Apresenta apenas fraca atividade bloqueadora de dopamina em receptores D1, D2, D3 e D5, mas demonstra elevada potência em receptores D4, além de potente efeito antialfa-adrenérgico, anticolinérgico, anti-histamínico e inibidor da reação de alerta. Apresenta também propriedades antisserotoninérgicas.

Farmacodinâmica

Clinicamente, a clozapina produz sedação rápida e acentuada e exerce efeito antipsicótico em pacientes com esquizofrenia resistente a outros agentes antipsicóticos. Nesses pacientes, a clozapina é eficaz no alívio tanto de sintomas esquizofrênicos positivos como negativos em estudos de curto e longo prazo.

A clozapina é única no sentido de não produzir virtualmente nenhuma das reações extrapiramidais mais relevantes, como distonia aguda e discinesia tardia. Além disso, síndrome parkinsoniana como reação adversa e acatisia, são raras. Ao contrário dos antipsicóticos clássicos, clozapina produz pequena ou nenhuma elevação de prolactina, evitando, portanto, efeitos colaterais como ginecomastia, amenorreia, galactorreia e impotência.

Reações adversas potencialmente graves produzidas pelo tratamento com clozapina são a granulocitopenia e a agranulocitose, com ocorrência estimada de 3% e 0,7%, respectivamente.

Farmacocinética

Absorção

A absorção da clozapina por via oral é de 90% a 95%; nem a velocidade ou extensão da absorção é influenciada pela ingestão de alimentos. A clozapina sofre metabolismo de primeira passagem moderado, o que resulta em biodisponibilidade absoluta de 50% a 60%.

Distribuição

No estado de equilíbrio, quando administrada duas vezes ao dia, seus níveis plasmáticos máximos ocorrem, em média em 2,1 horas (variação: 0,4 a 4,2 horas), e o volume de distribuição é de 1,6 L/kg. A clozapina liga-se aproximadamente 95% as proteínas plasmáticas.

Biotransformação/metabolismo

A clozapina é quase completamente biotransformada antes da excreção pela CYP1A2 e 3A4, e em certa medida pela CYP2C19 e 2D6. Dos metabólitos principais, somente o metabólito desmetilado apresenta atividade. Suas ações farmacológicas assemelham-se às da clozapina, mas são consideravelmente mais fracas e de duração mais curta.

Eliminação

Sua eliminação é bifásica, com meia-vida terminal média de 12 horas (variação: de 6 a 26 horas). Após dose única de 75 mg, a meia-vida terminal foi de 7,9 horas, passando a 14,2 horas, quando se atingiu o estado de equilíbrio com doses diárias de 75 mg durante pelo menos 7 dias.

Somente traços do fármaco inalterado são detectados na urina e nas fezes. Aproximadamente 50% da dose administrada é excretada como metabólitos na urina e 30% nas fezes.

Linearidade/não-linearidade

Aumentos posológicos de 37,5 mg para 75 mg e 150 mg, administrados duas vezes ao dia, resultaram durante o estado de equilíbrio, em aumentos linearmente dose-proporcionais na área sob a curva de concentração plasmática/tempo (AUC) e nas concentrações plasmáticas máxima e mínima.

Dados de segurança pré-clínicos

Dados pré-clínicos revelam que não há nenhum risco especial para humanos com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mutagenicidade

A clozapina e/ou os metabólitos foram isentos de potencial genotóxico quando investigados em testes para indução de mutações genéticas, aberrações cromossômicas e danos primários de DNA no espectro de mutagenicidade in vitro. Da mesma maneira não foi observada nenhuma atividade genotóxica in vivo (testes de micronúcleo da medula óssea em camundongos).

Carcinogenicidade

Em ratos Sprague-Dawley (CD) tratados sob uma dieta de 2 anos, as doses máximas toleradas de 35 mg/kg por dia de clozapina não demonstraram potencial carcinogênico. Da mesma forma, não se obteve evidência de efeitos tumorigênicos em dois estudos sob alimentação de 1,5 anos em camundongos Charles River (CD). No primeiro estudo, administrou-se doses orais de até 64 mg/kg/dia aos machos, e de até 75 mg/kg/dia às fêmeas. No segundo estudo, a dose mais elevada para ambos os sexos foi de 61 mg/kg por dia.

Toxicidade na reprodução

Não se observou potencial embriotóxico ou teratogênico da clozapina em ratos ou coelhos com doses orais diárias de até 40 mg/kg. A fertilidade não foi afetada em ratos machos que receberam o mesmo fármaco durante um período de 70 dias antes do acasalamento.

Em ratas, a fertilidade, bem como o desenvolvimento pré e pós-natal da prole não foram prejudicados pelo tratamento oral de clozapina antecedente ao acasalamento (até 40 mg/kg/dia). Quando as ratas foram tratadas com a mesma dosagem durante o período mais tardio da gravidez e na lactação, as taxas de sobrevivência dos filhotes jovens das mães foram diminuídas, e tais filhotes mostraram-se hiperativos. Entretanto, não há nenhum efeito persistente no desenvolvimento dos filhotes após o desmame.

Cuidados de Armazenamento

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO Os comprimidos de Pinazan (clozapina) devem ser conservados em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) e protegidos da umidade O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original Características físicas O comprimido de 25 mg é circular, biconvexo com sulco e amarelo claro O comprimido de 100 mg é circular, plano com sulco e amarelo claro Página 5 de 12 Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças 6

Dizeres Legais

III – Dizeres Legais VP Comprimidos de 25 mg – embalagens com 20, 30 e 200 Comprimidos de 100 mg - embalagens com 20, 30, 90 e 450 3 Características Farmacológicas 4

III – Dizeres Legais Página 12 de 12

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