Resultados de eficácia
Em um estudo com duração de dois anos, avaliou-se a manutenção do peso em 605 pacientes com um IMC de 30 - 45kg/m2, os quais receberam dieta com redução de calorias, aconselhamento de exercícios físicos e modificação comportamental.
Durante seis meses, em fase aberta, quando todos os pacientes receberam diariamente 10 mg de sibutramina, 94% dos pacientes conseguiram perda de peso ≥ 5%. A média de perda de peso foi 11,9kg.
Pacientes que conseguiram perda de peso ≥ 5% durante esta fase, foram randomizados para uma fase adicional de 18 meses de estudo duplo-cego e placebo-controlado.
Durante esta fase, os médicos tiveram a opção de aumentar a dose de sibutramina ou placebo para 15 mg ou 20 mg se ocorresse a recuperação do peso.
Após 2 anos de tratamento, 69% dos pacientes tratados com sibutramina (comparados a 42% com placebo) mantiveram pelo menos 5% de redução de peso, enquanto 46% dos pacientes tratados (comparados a 20% com placebo) mantiveram pelo menos 10% de redução de peso.
Também após 2 anos, cerca de 43% dos pacientes tratados com sibutramina mantiveram 80% ou mais de sua perda de peso original (i.e., sua perda de peso em 6 meses) comparado a 16% com placebo.
A perda de peso média foi de 11kg para pacientes com sibutramina e 6kg para pacientes com placebo.
Características farmacológicas
Descrição
O cloridrato de sibutramina monoidratado é administrado via oral para o tratamento da obesidade (E66), sendo identificado quimicamente como uma mistura racêmica dos enantiômeros (+) e (-) do cloridratado de 1-(4-clorofenil)-N, N-dimetil-α-(2-metilpropil)- ciclobutanometanomina monoidratado.
Sua fórmula empírica é C17H29Cl2NO. Seu peso molecular é 334,33.
É um pó cristalino, branco a branco leitoso, com solubilidade 2,9mg/mL em água com pH 5,2. Seu coeficiente de separação em octanol-água é de 30,9 em pH 5,0.
Mecanismo de ação
A sibutramina exerce seus efeitos terapêuticos através da inibição da recaptação de noradrenalina, serotonina e dopamina. A sibutramina e seus principais metabólitos farmacologicamente ativos (M1 e M2) não agem através da liberação de monoaminas.
Farmacodinâmica
A sibutramina exerce suas ações farmacológicas predominantemente através de seus metabólitos amino secundário (M1) e primário (M2), que são inibidores da recaptação de noradrenalina, serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) e dopamina. O composto de origem, a sibutramina, é um potente inibidor da recaptação de serotonina.
Em tecido cerebral humano, M1 e M2 inibem também a recaptação de dopamina in vitro, mas com uma potência três vezes mais baixa do que a inibição da recaptação de serotonina ou noradrenalina.
Amostras plasmáticas obtidas de voluntários tratados com sibutramina causaram inibição significativa tanto da recaptação de noradrenalina (73%) quanto da recaptação de serotonina (54%), mas sem inibição significativa da recaptação da dopamina (16%).
A sibutramina e seus metabólitos (M1 e M2) não são agentes liberadores de monoaminas e também não são IMAOs.
Eles não apresentam afinidade para um grande número de receptores de neurotransmissores, incluindo os receptores serotoninérgicos (5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C), adrenérgicos (β1, β2, β3, α1 e α2), dopaminérgicos (D1 e D2), muscarínicos, histaminérgicos (H1), benzodiazepínicos e glutamato (NMDA).
Em modelos experimentais em animais utilizando ratos magros em crescimento e obesos, a sibutramina produziu uma redução no ganho de peso corporal.
Acredita-se que isto tenha resultado de um impacto sobre a ingestão de alimentos, isto é, do aumento da saciedade, mas a termogênese aumentada também contribuiu para a perda de peso.
Demonstrou-se que estes efeitos foram mediados pela inibição da recaptação de serotonina e noradrenalina.
Farmacocinética
A sibutramina é bem absorvida e sofre extenso metabolismo de primeira passagem. Os níveis plasmáticos máximos (Cmáx) foram obtidos 1,2 horas após uma única dose oral de 20mg de cloridrato de sibutramina monoidratado, e a meia-vida do composto principal é de 1,1 horas.
Os metabólitos farmacologicamente ativos M1 e M2 atingem Cmáx em 3 horas, com meiavida de eliminação de 14 e 16 horas, respectivamente.
Foi demonstrada uma cinética linear nas doses entre 10 a 30mg, sem qualquer alteração dose-dependente na meia-vida de eliminação, mas com um aumento nas concentrações plasmáticas proporcional à dose.
Sob doses repetidas, as concentrações no estado de equilíbrio dos metabólitos M1 e M2 são alcançadas dentro de quatro dias, com um acúmulo de aproximadamente o dobro.
A farmacocinética da sibutramina e seus metabólitos em indivíduos obesos é semelhante àquela observada em indivíduos de peso normal.
O índice de ligação às proteínas plasmáticas da sibutramina e seus metabólitos M1 e M2 é de 97%, 94% e 94%, respectivamente. O metabolismo hepático é a principal via de eliminação da sibutramina e de seus metabólitos ativos M1 e M2.
Outros metabólitos (inativos) M5 e M6 são excretados principalmente através da urina, com proporção urina:fezes de 10:1.
Estudos com microssomos hepáticos in vitro mostraram que o CYP3A4 é a principal isoenzima do sistema citocromo P450 responsável pelo metabolismo da sibutramina.
In vitro não houve indicação de uma afinidade com CYP2D6, que possui uma baixa capacidade enzimática, estando envolvido em interações farmacocinéticas com várias substâncias.
Outros estudos in vitro mostraram que a sibutramina não apresenta efeito significativo sobre a atividade das principais isoenzimas P450, incluindo CYP3A4.
Foi demonstrado que as enzimas do citocromo P450 envolvidas no posterior metabolismo do metabólito 2 (in vitro) são CYP3A4 e CYP2C9.
Embora não existam dados até o momento, é provável que o CYP3A4 também esteja envolvido no posterior metabolismo do metabólito M1.