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Advantan 1mg/G Creme Com 15g

Advantan 1mg/g creme com 15g é um medicamento. Consulte um médico ou farmacêutico pois seu uso pode trazer riscos. Leia a bula.

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Especificações
Princípio Ativo:Acetato de Metilprednisolona
Bula: Veja a bula
Registro MS:1705600850014
Receita:Sim, Branca Comum
Tipo do medicamento:Referência

Indicação

Creme Dermatológico

Advantan creme é indicado para o tratamento de dermatite atópica (doença crônica que causa inflamação da pele, como eczema endógeno e neurodermatite), eczema de contato (doença de pele causada por agentes externos), eczema vulgar, eczema degenerativo, eczema disidrótico (localizado em mãos e pés) e eczema em crianças.


Solução

Advantan solução é indicado para o tratamento de dermatoses inflamatórias e pruriginosas (com comichão) do couro cabeludo como, por exemplo, dermatite atópica (eczema endógeno, neurodermatite), eczema seborreico, eczema de contato, eczema numular (formação de lesões arredondadas) e eczema vulgar.


Loção

Advantan loção é indicado para o tratamento de eczema exógeno agudo (dermatite de contato alérgica, eczema degenerativo tóxico, eczema seborreico, eczema numular (microbiano), eczema disidrótico, eczema de estase, eczema vulgar) e dermatite atópica (eczema endógeno, neurodermatite), eritema (queimadura) solar.


Como Advantan funciona?

Advantan creme contém um corticosteroide, o aceponato de metilprednisolona, para utilização tópica no tratamento de doenças dermatológicas (da pele).

Após aplicação tópica, Advantan diminui as reações alérgicas e inflamatórias da pele, assim como reações associadas à hiperproliferação, proporcionando diminuição da vermelhidão, inchaço, exsudação (eliminação de líquidos), coceira, ardor e dor.

Converse com o seu médico para obter mais esclarecimentos sobre o produto e sua utilização.

Contraindicação

A aplicação do produto é contraindicada na presença de processos tuberculosos ou sifilíticos na região a ser tratada, doenças causadas por vírus (por exemplo, catapora e herpes zoster), rosácea (doença vascular inflamatória crônica), dermatite perioral (erupção vermelha), úlceras, acne vulgar (espinha), doenças atróficas de pele, reações cutâneas pós-vacinação na região a ser tratada e alergia à substância ativa ou a qualquer um dos componentes do produto.

A aplicação do produto é contraindicada em crianças com idade inferior a 4 meses, devido à ausência de dados clínicos nesta faixa etária. A utilização em crianças pequenas, com mais de 4 meses de idade, deve ser precedida de cuidadosa avaliação do risco/benefício verificada por seu médico.

Como usar

Creme Dermatológico

Advantan destina-se apenas ao uso externo (na pele).

Salvo recomendação médica em contrário, aplicar uma camada fina do creme uma vez ao dia nas regiões afetadas.

De modo geral, a duração do tratamento não deve exceder 12 semanas em adultos e 4 semanas em crianças.

Não é necessário ajuste de dose quando Advantan creme é administrado a crianças e adolescentes.

Evite o contato do produto com os olhos, feridas profundas abertas e mucosas.


Solução

Advantan destina-se apenas ao uso externo (na pele).

Aplicar a solução, uma vez ao dia, gotejando nas regiões afetadas e massagear levemente.

De modo geral, a duração do tratamento não deve exceder 4 semanas.

Evite o contato do produto com os olhos e feridas profundas abertas.


Loção

Advantan destina-se apenas ao uso externo (na pele).

Aplicar uma camada fina da loção uma vez ao dia nas regiões afetadas, massageando levemente.

Advantan loção deve ser usado somente durante o período necessário.

De modo geral, a duração do tratamento não deve exceder 2 semanas.

Se ocorrer ressecamento excessivo da pele com o uso da loção, fale com seu médico, ele poderá recomendar o uso adicional de outra formulação.

Não é necessário ajuste de dose quando Advantan loção é administrado a crianças com idade acima de 4 meses e adolescentes.

Evite o contato do produto com os olhos, feridas profundas abertas e mucosas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.


O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Advantan?

Se esquecer de utilizar o medicamento, aplicar a loção de Advantan o mais rápido possível. A dose normalmente aplicada por administração não dever ser alterada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções

Creme Dermatológico

O uso de tratamento específico adicional é necessário no caso de doenças da pele infeccionadas por bactérias e/ou por fungos.

Se ocorrer ressecamento excessivo da pele durante o uso de Advantan creme, fale com seu médico.

Ao utilizar o produto, deve-se ter cuidado para que o produto não entre em contato com os olhos, feridas profundas abertas e mucosas.

A aplicação tópica de corticosteroides em grandes superfícies do corpo ou durante períodos prolongados, em particular sob oclusão, aumenta significativamente o risco de reações adversas no organismo como um todo. Observar que o uso de fraldas pode representar condição oclusiva.

Pode ocorrer glaucoma em usuários de corticoides tópicos, por exemplo, após aplicação de doses elevadas ou em áreas extensas por período prolongado, uso de curativo fechado ou aplicação sobre a pele ao redor dos olhos.

Dois componentes da formulação de Advantan creme (álcool cetoestearílico e butilidroxitolueno) podem causar reações na pele (por exemplo, dermatite de contato).

O butilidroxitolueno também pode causar irritação nos olhos e membranas mucosas.


Solução / Loção

O uso de terapia específica adicional é necessário no caso de doenças cutâneas infeccionadas por bactérias e/ou por fungos.

Não existem, até o momento, dados clínicos disponíveis sobre o uso de Advantan solução em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos de idade.

Advantan solução não deve entrar em contato com os olhos ou feridas abertas profundas. Por se tratar de uma solução inflamável, o produto não deve ser manuseado em áreas próximas de chamas.

A aplicação tópica de corticosteroides em grandes superfícies do corpo ou durante períodos prolongados, em particular sob oclusão, aumenta significativamente o risco de reações adversas no organismo como um todo.

Pode ocorrer glaucoma em usuários de corticoides tópicos, por exemplo, após administração de doses elevadas ou em áreas extensas por período prolongado, uso de bandagem oclusiva ou aplicação sobre a pele ao redor dos olhos.

Reações Adversas

Em estudos clínicos, entre as reações adversas observadas mais frequentemente incluem-se queimação e coceira no local da aplicação.

A seguir estão descritas as reações adversas que podem ocorrer com o uso do produto de acordo com sua frequência de ocorrência.

Reações frequentes (mais do que 1 em cada 100 pessoas podem apresentar; menos de 1 em cada 10 pessoas pode apresentar):

Queimação no local de aplicação, coceira no local de aplicação.

Pouco frequente (mais do que 1 em cada 1.000 pessoas podem apresentar; menos que 1 em cada 100 pessoas pode apresentar):

Ressecamento do local de aplicação, vermelhidão no local de aplicação, bolhas no local de aplicação, foliculite no local de aplicação, erupção no local de aplicação, formigamento no local de aplicação, alergia ao medicamento.

Raro (mais do que 1 em cada 10.000 pacientes podem apresentar; menos do que 1 em cada 1.000 pacientes pode apresentar):

Celulite no local da aplicação, inchaço no local de aplicação, irritação no local de aplicação, piodermite (infecção da pele causada por bactérias), rachaduras na pele, formação de pequenos vasos superificiais na pele (telangiectasia), atrofia da pele, infecção da pele causada por fungos, acne (espinha).

Como ocorre com outros medicamentos contendo corticoides para aplicação tópica, as seguintes reações adversas podem ocorrer:

Atrofia da pele, estrias na pele, foliculite no local da aplicação, aumento da quantidade de pêlos (hipertricose), formação de pequenos vasos superficiais na pele (telangiectasia), dermatite perioral, descoloração da pele e reações alérgicas da pele a qualquer um dos componentes da formulação.

Efeitos sobre o organismo como um todo devido à absorção podem ocorrer quando formulações tópicas contendo corticoides são aplicadas.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento

População Especial

Efeitos sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas

Advantan solução não exerce influência sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas.

Gravidez e lactação

A utilização do produto deve ser cuidadosamente avaliada pelo médico durante a gravidez ou amamentação. De modo geral, deve-se evitar o uso de formulações tópicas contendo corticoides durante os primeiros 3 meses de gravidez, estudos epidemiológicos sugerem possibilidade de aumento de risco de fendas palatinas em recém-nascidos de mulheres que foram tratadas com glicocorticosteroides durante esse período da gravidez.

Mulheres grávidas e que estejam amamentando devem evitar o tratamento de áreas extensas, uso por período prolongado e curativos fechados.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Composição

Creme

Cada g de Advantan creme contém:

Aceponato de metilprednisolona: 1mg (0,1%).

Excipientes: oleato de decila, monoestearato de glicerila, álcool cetoestearílico, cera dura, triglicerídeos esteárico-mirístico-cáprico-caprílico, estearato de polioxila, glicerol, edetato dissódico, álcool benzílico, butilidroxitolueno e água purificada.


Solução

Cada mL de Advantan solução contém:

Aceponato de metilprednisolona: 1mg (0,1%).

Excipientes: miristato de isopropila e ácool isopropílico.

Graduação alcoólica: 93,5%.


Loção

Cada g de Advantan loção contém:  

Aceponato de metilprednisolona: 1mg (0,1%).

Excipientes: triglicerídeos de cadeia mista, triglicerídeos esteárico-mirístico-cáprico-caprílico, álcool polioxietileno-2-estearílico, álcool polioxietileno-21-estearílico, álcool benzílico, edetato dissódico, glicerol e água purificada. 

Superdosagem

Creme Dermatológico / Loção

Os resultados de estudos de toxicidade aguda com aceponato de metilprednisolona não indicaram qualquer risco de intoxicação aguda após uma única aplicação tópica de uma superdose (aplicação sobre uma área extensa sob condições favoráveis de absorção) ou ingestão oral inadvertida.


Solução

Resultados de estudos de toxicidade aguda com aceponato de metilprednisolona não indicaram qualquer risco de intoxicação aguda após uma única aplicação tópica de uma superdose (aplicação sobre uma área extensa sob condições favoráveis de absorção).

Efeitos do álcool isopropílico (um dos componentes do veículo) podem ocorrer após ingestão oral inadvertida de Advantan solução; estes efeitos podem apresentar-se como sintomas de depressão do sistema nervoso central, mesmo com a ingestão de pequena quantidade da solução.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa

A metilprednisolona é um substrato da enzima do citocromo P450 (CYP) sendo metabolizado principalmente pela enzima CYP3A. A CYP3A4 é a enzima dominante da subfamília CYP, mais abundante no fígado de humanos adultos. Esta enzima catalisa a 6β-hidroxilação de esteroides, o passo metabólico essencial da Fase 1 para ambos os corticosteroides, endógenos e sintéticos. Muitos outros compostos também são substratos da CYP3A4, alguns dos quais (bem como outras drogas) mostraram alterar o metabolismo dos glicocorticoides por indução (regulação crescente) ou inibição da enzima CYP3A4 (Tabela 1).

Inibidores da CYP3A4

Os medicamentos que inibem a atividade da CYP3A4 geralmente diminuem o clearance hepático e aumentam a concentração plasmática dos medicamentos que são substratos da CYP3A4, tal como a metilprednisolona. Na presença de um inibidor CYP3A4, pode ser necessário titular a dose de metilprednisolona para evitar a toxicidade esteroide (Tabela 1).

Indutores CYP3A4

Os medicamentos que induzem a atividade CYP3A4 geralmente aumentam o clearance hepático, resultando em concentração plasmática diminuída de medicamentos que são substratos de CYP3A4. A coadministração pode requerer o aumento da dose de metilprednisolona para alcançar o resultado desejado (Tabela 1).

Substratos CYP3A4

Na presença de outro substrato CYP3A4, o clearance hepático da metilprednisolona pode ser afetado, sendo requeridos ajustes correspondentes da dose. É possível que os eventos adversos associados ao uso de qualquer medicamento de forma isolada tenham maiores probabilidades de ocorrer com a coadministração (Tabela 1).

Efeitos não CYP3A4 mediados

Outras interações e efeitos que ocorrem com a metilprednisolona estão descritos na Tabela 1 abaixo. 

Tabela 1. Efeitos / interações importantes com medicamentos ou substâncias com a metilprednisolona

Classe ou tipo de medicamento  Interação ou efeito
Antibacteriano IsoniazidaInibidor CYP3A4. Além disso, existe um efeito potencial da metilprednisolona para o aumento da taxa de acetilação e clearance de isoniazida.
Antibiótico, antituberculoseRifampicinaIndutor CYP3A4
Anticoagulantes (oral) O efeito da metilprednisolona sobre os anticoagulantes orais é variável. Há relatos de efeitos reforçados, bem como diminuídos dos anticoagulantes quando administrados concomitantemente com corticosteroides. Portanto, os índices de coagulação devem ser monitorados para manter os efeitos anticoagulantes desejados.
AnticonvulsivanteCarbamazepinaIndutor CYP3A4 (e substrato)
AnticonvulsivantesFenobarbital, fenitoínaIndutores CYP3A4

Anticolinérgicos

Bloqueadores neuromusculares

Os corticosteroides podem influenciar o efeito dos anticolinérgicos:

  1. Foi relatada miopatia aguda com o uso concomitante de altas doses de corticoides e anticolinérgicos, tais como medicamentos bloqueadores neuromusculares.
  2. O antagonismo dos efeitos bloqueadores neuromusculares de pancurónio e vecurónio foi relatado em pacientes que tomam corticosteroides. Esta interação pode ser esperada com todos os bloqueadores neuromusculares competitivos.
Anticolinesterásicos Os esteroides podem reduzir o efeito dos anticolinesterásicos sobre a miastenia grave
Antidiabéticos Como os corticosteroides podem aumentar as concentrações de glicose no sangue, podem ser necessários os ajustes de dose de agentes antidiabéticos.
AntieméticoAprepitanto, fosaprepitantoInibidores CYP3A4 (e substratos)
AntifúngicoItraconazol, cetoconazolInibidor CYP3A4 (e substrato)

Antivirais

Inibidores da protease - HIV

Inibidor CYP3A4 (e substrato).

  1. Os inibidores de protease, tais como o indinavir e ritonavir, podem aumentar as concentrações plasmáticas de corticosteroides.
  2. Os corticosteroides podem induzir o metabolismo dos inibidores de protease do HIV, resultando em concentrações reduzidas de plasma.
Inibidor da aromataseAminoglutetimidaA supressão adrenal induzida por aminoglutetimida pode intensificar as alterações endócrinas causadas pelo tratamento prolongado com glicocorticoides.
Bloqueador do canal de cálcioDiltiazemInibidor CYP3A4 (e substrato)

Contraceptivos (oral)

Etinilestradiol/Noretindrona

Inibidor CYP3A4 (e substrato)
Suco de grapefruit Inibidor CYP3A4
ImunossupressorCiclosporina

Inibidor CYP3A4 (e substrato)

  1. A inibição mútua do metabolismo ocorre com o uso concomitante de ciclosprina e metilprednisolona, o que pode aumentar as concentrações plasmáticas de um ou de ambos os medicamentos. Portanto, é possível que os efeitos adversos associados ao uso de qualquer um dos medicamentos isoladamente ocorram com maior probabilidade após a coadministração.
  2. Foram relatadas convulsões com o uso concomitante de metilprednisolona e ciclosporina.
ImunossupressorCiclofosfamida, tacrolimoSubstrato CYP3A4
Macrolídeo antibacterianoClaritromicina, eritromicinaInibidor CYP3A4 (e substrato)
Macrolídeo antibacterianoTroleandomicinaInibidor CYP3A4
AINE’S (medicamentos anti-inflamatórios não esteroides)Alta-dose ácido acetilsalicílico

Pode haver aumento da incidência de hemorragia gastrintestinal e ulceração quando os corticosteroides são administrados com AINEs.

A metilprednisolona pode aumentar o clearance de altas doses de ácido acetilsalicílico, o que pode levar a uma diminuição dos níveis séricos de salicilato. A interrupção do tratamento com metilprednisolona pode levar a um aumento dos níveis séricos de salicilato, o que poderá conduzir ao aumento do risco de toxicidade com salicilato.

Agentes depletores de potássio Quando os corticosteroides são administrados concomitantemente com agentes depletores de potássio (ou seja, diuréticos), os pacientes devem ser observados cuidadosamente quanto ao desenvolvimento de hipocalemia. Também há risco aumentado de hipocalemia com o uso concomitante de corticosteroides com anfotericina B, xantenos ou beta-2 agonistas.

Interação Alimentícia

Não há relatos até o momento. 

Ação da Substância

Resultados de eficácia

O acetato de metilpredniosolona mostrou-se eficaz no tratamento da artrite reumatoide, inclusive da forma juvenil e da artrite idiopática. 

A metilprednisolona administrada em pulsos endovenosos foi demonstrado ser efetivo no tratamento da artrite reumatoide, incluindo a artrite juvenil idiopática. Alguns estudos demonstraram que este tratamento pode trazer grande benefício quando administrado com uma droga antirreumatológica modificadora da doença (disease-modifying antirheumatic drug: DMARD), embora outros estudos tenham demonstrado que a adição de metilprednisolona à uma terapia já existente não teve efeito benéfico extra.

Uma baixa dose comparativamente de 100 mg foi demonstrada ser tão efetiva quanto 1 g, em um estudo. Doses mensais de metilprednisolona por injeção intramuscular também foram efetivas como terapia adjunta.

Um estudo preliminar em crianças encontrou que pulsos endovenosos de metilprednisolona 30 mg/kg são efetivos no tratamento da artrite juvenil idiopática. 

Pulsos endovenosos de metilprednisolona imunossuprimem pacientes com lesões de órgãos ou ameaça a vida devido ao Lúpus eritematoso sistêmico.

O acetato de metilpredniosolona apresentou eficácia no tratamento das manifestações clínicas do lúpus eritematoso sistêmico.

O acetato de metilpredniosolona mostrou eficácia no tratamento de distúrbios hematológicos, tais como: aplasia de células vermelhas, hemangioma e síndrome de Kasabch-Merritt

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A metilprednisolona é um potente anti-inflamatório esteroide. Tem maior potência anti-inflamatória do que prednisolona e menos tendência do que prednisolona para induzir a retenção de sódio e água.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Um estudo realizado internamente com oito voluntários determinou a farmacocinética de uma dose única de 40 mg por via intramuscular de acetato de metilprednisolona (substância ativa desse medicamento). A média das concentrações plasmáticas individuais de pico foi de 14,8 ± 8,6 ng/mL, a média dos tempos individuais de pico foi de 7,25 ± 1,04 horas, e a média da área sob a curva (AUC) foi de 1.354,2 ± 424,1 ng/mL x horas (Dia 1-21).

Distribuição

A metilprednisolona é distribuída amplamente nos tecidos, atravessa a barreira hematoencefálica e é também excretada no leite materno. Seu volume aparente de distribuição é de aproximadamente 1,4 L/kg. A ligação de metilprednisolona às proteínas plasmáticas em humanos é de aproximadamente 77%.

Metabolismo

Em humanos, a metilprednisolona é metabolizada no fígado para metabólitos inativos, os mais importantes são 20α-hidroximetilprednisolona e 20β-hidroximetilprednisolona. O metabolismo no fígado ocorre principalmente através da enzima CYP3A4. 

A metilprednisolona, como muitos substratos da CYP3A4, também pode ser um substrato para a glicoproteína-P, uma proteína transportadora de “fitas” de ligação de ATP, influenciando a distribuição nos tecidos e as interações com outros medicamentos.

Eliminação

A meia-vida de eliminação média para a metilprednisolona total está na faixa de 1,8 a 5,2 horas.

Seu clearance total é de aproximadamente 5 a 6 mL/min/kg.

Dados de segurança pré-clínicos

Não foram identificados riscos inesperados com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas.

As toxicidades observadas nos estudos de dose repetida são aquelas cuja ocorrência é esperada com a exposição contínua a esteroides adrenocorticais exógenos.

Potencial carcinogênico

A metilprednisolona não foi formalmente avaliada em estudos de carcinogenicidade em roedores. Resultados variáveis vêm sendo obtidos com outros glucorticoides testados para a carcinogenicidade em camundongos e ratos. No entanto, após a administração oral com água filtrada a ratos machos, os dados publicados indicam que vários glucocorticoides relacionados, incluindo a budesonida, prednisolona e acetonido de triamcinolona podem aumentar a incidência de adenomas e carcinomas hepatocelulares. Esses efeitos tumorigênicos ocorerram em doses menores que as doses clínicas típicas na base de mg/m2.

Potencial mutagênico

A metilprednisolona não foi formalmente avaliada para genotoxicidade. No entanto o sulfonato de metilprednisolona, que é estruturalmente semelhante à acetato de metilprednisolona (substância ativa desse medicamento), não foi mutagênico com ou sem ativação metabólica em Salmonela typhimurium a 250 até 2.000 μg/placa, ou em um ensaio de mutação genética e células de mamíferos, usando células de ovário de hamster chinês a 2.000 até 10.000 μg/mL. O sulfonato de metilprednisolona não induziu o DNA sintético em hepatócitos primários de ratos a 5 até 10.000 μg/mL.

Além disso, uma análise de dados publicados indicam que a farnesilato de prednisolona (PNF), o qual a estrutura molecular é similar a metilprednisolona, não foi mutagênico com ou sem ativação metabólica em Salmonella typhimurium e de Echerichia coli a 321 até 5.000 μg/placa. Numa linha de células de fibroblastos de hamster chinês, a FNP produziu um leve aumento na incidência de aberrações cromossômicas estruturais com ativação metabólica na maior concentração testada 1.500 μg/mL.

Toxicidade reprodutiva

Os corticosteroides demonstraram reduzir a fertilidade quando administrados a ratos. Ratos machos foram administrados com doses de corticosterona de 0, 10 e 25 mg/kg/dia, por injeção subcutânea uma vez por dia por 6 semanas e acasalaram fêmeas não tratadas. A dose mais elevada foi reduzida para 20 mg/kg/dia depois de 15 dias. Foram observadas diminuições tampões copulatórios, os quais podem ser secundária à diminuição do peso dos órgãos acessórios. Os números de implantação e fetos vivos foram reduzidos.

Os corticosteroides mostraram ser teratogênicos em diversas espécies ao serem ministrados em dosagens equivalentes às dosagens humanas. Em estudos sobre a reprodução animal, os glicocorticoides (como a metilprednisolona) demonstraram o aumento do incidente de malformações (fissuras palatinas, malformações ósseas), letalidade embrionária fetal (por exemplo, aumento da reabsorção) e retardo do crescimento intrauterino.

Cuidados de Armazenamento

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15oC e 30oC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento:

Creme dermatológico

Advantan creme apresenta-se como um creme branco a amarelado e opaco.

Solução

Advantan solução apresenta-se como uma solução límpida e opaca.

Loção

Advantan loção apresenta-se como uma emulsão branca e opaca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais

Venda sob prescrição médica.

MS – 1.7056.0085

Farm. Resp.:
Dra. Dirce Eiko Mimura
CRF-SP n° 16.532

Fabricado por:
Bayer Healthcare Manufacturing S.r.l
Segrate – Itália

Importado por:
Bayer S.A.
Rua Domingos Jorge, 1.100 - Socorro
CEP: 04779-900 - São Paulo – SP
C.N.P.J. n° 18.459.628/0001-15

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