Resultados da eficácia
Resultados de eficácia de estudos em animais
Nenhum protocolo convencional de estudos pré-clínicos foi conduzido com o escitalopram, já que estudos de similaridade quanto à toxicologia e toxicidade cinética, conduzidos em ratos com o escitalopram e o citalopram, demonstraram um perfil similar. Portanto, todas as informações do citalopram podem ser extrapoladas para o escitalopram.
Em estudos toxicológicos comparativos em ratos, o escitalopram e o citalopram causaram toxicidade cardíaca, inclusive falência cardíaca, após algumas semanas de tratamento, com doses que causavam toxicidade generalizada.
A cardiotoxicidade parece estar mais relacionada aos picos de concentrações plasmáticas do que à exposição sistêmica AUC (área sobre curva).
Os picos de concentrações plasmáticas nos quais ainda não se observavam efeitos, eram aproximadamente 8 vezes maiores do que os clinicamente observados enquanto a AUC, para o escitalopram, estava apenas 3 a 4 vezes maior que a observada durante o uso clínico.
Na avaliação do citalopram (mistura racêmica), os valores da AUC para o S-enantiômero (escitalopram) foram 6 a 7 vezes maiores que os valores clinicamente observados. Estes achados estão provavelmente relacionados a uma influência exagerada sobre as aminas biogênicas, isto é, são secundárias aos efeitos farmacológicos primários, resultando em repercussões hemodinâmicas (redução do fluxo coronário) e isquemia.
No entanto, o mecanismo exato de cardiotoxicidade em ratos não é claro. A experiência clínica com o citalopram, e os dados disponíveis para o escitalopram, não indicam que estes achados tenham correlação clínica.
Foi observado um aumento dos fosfolipídios em alguns tecidos, como os pulmões, testículos e fígado, após o tratamento por períodos mais prolongados com escitalopram e citalopram em ratos. O efeito é reversível após o término do tratamento.
Achados no epidídimo e no fígado foram observados com exposições semelhantes ao do homem. O acúmulo de fosfolipídios (fosfolipidose) em animais tem sido observado e relacionado a muitos medicamentos anfifílicos catiônicos. Não se sabe se este fato possui algum significado clínico relevante para o homem.
No estudo de toxicidade do desenvolvimento em ratos, efeitos embriotóxicos (redução do peso fetal e retardo de ossificação reversível), foram observados após exposições AUC excessivas às encontradas no uso clínico, porém não foi observado um aumento na frequência de malformações.
Estudos peri e pós-natal apresentaram uma diminuição da sobrevivência durante o período de lactação, em exposições AUC excessivas às exposições observadas clinicamente. Dados de estudos em animais demonstraram que o citalopram, em níveis de exposição bem acima da exposição humana, induz uma redução nos índices de fertilidade e de gravidez, redução do número de implantações e de anormalidades do esperma. Não há dados animais relativos a esse aspecto disponíveis para o escitalopram.
Resultados de eficácia de estudos em humanos
Episódios depressivos
Em um estudo de dose fixa, placebo-controlado, duplo-cego, de 8 semanas de duração, o escitalopram apresentou taxas de respostas e de remissão significativamente maiores que o placebo (55,3% contra 41,8%; p = 0,01 e 47,3% contra 34,9%, respectivamente).
Em outro estudo de dose fixa, duplo-cego, placebo controlado, de 8 semanas, pacientes que foram tratados com escitalopram 10mg/dia (n = 118), escitalopram 20mg/dia (n = 123), citalopram 40mg/dia (n = 125) ou placebo (n = 119), as doses de 10 e 20mg de escitalopram foram significativamente melhores do que o placebo na redução da pontuação na Escala de Depressões de Montgomery Asberg (MADRS) a partir de segunda semana (p < 0,05 nas semanas 2 e 4; p < 0,01 nas semanas 6 e 8).
Um resultado semelhante foi obtido usando a Escala de Avaliação da Depressão de Hamilton (HAM) e nas medidas de melhora e gravidade na Impressão Clínica Global (CGI). Na Impressão Clínica de Melhora (CGI-I), uma superioridade significativa do escitalopram sobre o placebo já foi vista a partir da primeira semana para a dose de 10mg/dia e partir da segunda semana para a dose de 20mg/dia2. Na escala de Hamilton – 24 itens (HAM-D), o escitalopram na dose de 20mg/dia foi significativamente superior ao citalopram na dose de 40mg/dia ao final do estudo.
Estes resultados sugerem que o escitalopram está associado a uma melhora precoce dos sintomas depressivos. A taxa de remissão foi significativamente maior para o escitalopram 10mg/dia (40%) e 20mg/dia (41%), do que para o placebo (24%). A taxa geral de abandono no estudo foi de 24%, sem diferenças significativas entre os grupos que receberam escitalopram 10mg/dia (20%), escitalopram 20mg/dia (25%), citalopram 40mg/dia (25%) ou placebo (25%).
Na análise unificada de eficácia, o escitalopram produziu efeitos rápidos e duradouros num subgrupo de pacientes com transtorno depressivo maior (pontuação inicial na MADRS ≥ a 30). O escitalopram proporcionou uma redução estatisticamente significativa dos sintomas já a partir da primeira semana de tratamento comparado ao placebo (análise LOCF), e mostrou-se significativamente superior ao placebo ao longo de todo o estudo, exceto na segunda semana, na qual apresentou, no entanto, superioridade numérica (p = 0,07).
Em um estudo de extensão de 36 semanas, multicêntrico, duplo-cego, com doses flexíveis do escitalopram 10-20mg/dia (n = 181) e placebo (n = 93), realizado com pacientes respondedores (MADRS ≤ 12) que realizaram estudo prévio de 8 semanas, duplo-cegos, o tempo para recaída foi significativamente maior para o grupo escitalopram (p = 0,13) e o numero total de pacientes que recaíram foi significativamente menor para o grupo escitalopram (26% contra 40% do placebo; p = 0,01). Neste estudo, o escitalopram se mostrou eficaz na prevenção de recaídas e proporcionou melhora continuada no tratamento de manutenção de depressão.
Transtorno de pânico com ou sem agorafobia
Um total de 366 pacientes foi randomizado (placebo n = 114, citalopram n = 112 e escitalopram n = 125) em um estudo duplo-cego de 10 semanas. No grupo tratado com escitalopram, a diminuição na frequência de ataques de pânico na semana 10, em comparação ao início (aferida pela Escala Modificada de Pânico e Ansiedade Antecipatória de Sheehan), foi significativamente superior ao placebo (p = 0,04), bem como a diminuição do percentual de horas diárias de ansiedade antecipatória.
Escitalopram e citalopram reduziram significativamente a gravidade e os sintomas de transtorno de pânico em comparação ao placebo ao final do estudo (p ≥ 0,05). O índice de descontinuação por efeitos adversos foi de 6,3% para o escitalopram, 8,4% para o citalopram e 7,6% para o placebo.
Transtorno de ansiedade generalizada (TAG)
Em um estudo de 8 semanas, multicêntrico, com doses flexíveis, placebo-controlado, comparou- se o escitalopram 10 a 20mg/dia (n = 158) ao placebo (n = 157) em pacientes ambulatoriais entre 18 e 80 anos de idade, que preenchiam os critérios do DSM-IV para TAG e apresentavam pontuação maior ou igual a 18 na escala de Avaliação de Hamilton para Ansiedade (HAM-A).
O grupo tratado com o escitalopram demonstrou uma melhora significativamente maior, quando comparado ao placebo, na pontuação total da HAM-A e também na pontuação da subescala de ansiedade psíquica da HAM-A desde a 1a semana até o final do estudo. Ao final do estudo, as variações na pontuação total da HAM-A foram de -11,3 para o escitalopram e -7,4 para o placebo (LOCF; p < 0,001).
O índice de resposta para os que completaram o estudo, na semana 8, foi de 68% para o escitalopram e de 41% para o placebo (p < 0,01) e de 58% (escitalopram) e 38% (placebo) na avaliação LOCF (p < 0,01). O tratamento com o escitalopram foi bem tolerado, com índice de descontinuação por efeitos adversos sem diferença estatística em comparação ao do placebo (8,9% contra 5,1%, respectivamente, P = 0,27). O escitalopram foi efetivo, seguro e bem tolerado no tratamento de pacientes com TAG.
Transtorno de ansiedade social (fobia social)
Em um estudo de estabelecimento de dose, tanto em 12 semanas (curto prazo) como em 24 semanas (longo prazo), o escitalopram mostrou-se eficaz e bem tolerado nas doses de 5, 10 e 20mg/dia para o tratamento do transtorno de ansiedade social.
Em outro estudo, duplo-cego, pacientes com transtorno de ansiedade social foram randomizados para receber placebo (n = 177) ou escitalopram na dose de 10 a 20mg/dia (n = 181), por 12 semanas. A medida primária de eficácia foi a mudança média desde o início na pontuação total da escala de Liebowitz para Ansiedade Social (LSAS). O estudo mostrou uma superioridade estatística para o tratamento com o escitalopram em comparação ao placebo na pontuação total da LSAS (P=0,005). O número de respondedores ao tratamento no grupo escitalopram foi significativamente maior do que no grupo placebo (54% contra 39%; P < 0,01).
A relevância clínica destes achados foi corroborada pela redução significativa nos componentes relacionados ao trabalho e às questões sociais na escala de Sheehan de Desadaptação e pela boa tolerabilidade ao tratamento com o escitalopram. Escitalopram foi eficaz e bem tolerado no tratamento do transtorno de ansiedade social.
Transtorno obsessivo compulsivo (TOC)
Em curto-prazo (12 semanas), evidenciou-se a separação do escitalopram (20mg/dia) do placebo na pontuação total e nas subescalas para obsessões e rituais da escala de Yale-Bocks (Y-BOCS) e também na pontuação total da NIMH-OCS. Pela análise de casos observados (LOCF), tanto o escitalopram 10mg/dia (p = 0,005) como 20mg/dia (p < 0,001) foram efetivos.
A manutenção da resposta em longo prazo foi demonstrada em um estudo placebo controlado de 24 semanas de busca de dose eficaz e em um estudo placebo controlado de prevenção de recaídas de 24 semanas de duração, que teve uma fase aberta, prévia a de 24 semanas, de 16 semanas de duração.
Ao longo-prazo, ambos os grupos com 10mg/dia (p < 0,05) e 20mg/dia (p < 0,01) do escitalopram foram significativamente mais efetivos que o placebo, conforme mensurado pela medida primária de eficácia, a pontuação total na Y-BOCS, bem como pelas medidas secundárias, as subescalas de obsessões e rituais Y-BOCS e a NIMH-OCS (10mg/dia (p < 0,01) e 20mg/dia (p < 0,001) do escitalopram).
A manutenção da eficácia e da prevenção das recaídas foram demonstradas para as doses de 10 e 20mg/dia do escitalopram em pacientes que responderam ao escitalopram em uma primeira fase de tratamento aberto de 16 semanas e que depois entraram em uma fase de 24 semanas de prevenção de recaídas (duplo-cego, placebo controlado, randomizado). No estudo de prevenção de recaídas, os grupos em uso do escitalopram 10mg/dia (p = 0,014) e 20mg/dia (p < 0,001) apresentaram, significativamente, menos recaídas.
Um efeito benéfico significativo na qualidade de vida dos pacientes com TOC foi observado (aferido pela SF-36 e SDS) nos estudos com o escitalopram nesta população.
Características Farmacológicas
Farmacodinâmica
Mecanismo de ação
O escitalopram é um inibidor seletivo da receptação de serotonina (5-HT) de afinidade alta pelo sítio de ligação primário do transportador de serotonina. Ele também se liga a um sítio alostérico no transportador de serotonina, com uma afinidade de ligação 1000 vezes menor. A modulação alostérica do transportador de serotonina potencializa a ligação do escitalopram ao sítio primário, o que resulta em uma inibição da recaptação de serotonina mais eficaz.
O escitalopram é isento de afinidade ou esta é muito baixa, por diversos receptores, o que se inclui 5-HT1A, 5-HT2, dopaminérgicos D1 e D2, α1, α2, β-adrenoreceptores, histaminérgico H1, muscarínicos, colinérgicos, benzodiazepínicos e opioides.
A inibição da receptação de 5-HT é o único mecanismo de ação que explica os efeitos farmacológicos e clínicos do escitalopram.
O escitalopram é o enantiômero S do racemato (citalopram), ao qual é atribuída a atividade terapêutica. Estudos farmacológicos demonstram que o R-citalopram não é somente inerte, pois interfere negativamente na potencialização da receptação de serotonina e, por conseguinte, nas propriedades farmacológicas do enantiômero S.
Efeitos farmacodinâmicos
Em um estudo duplo-cego, placebo controlado, de ECG em voluntários sadios, a alteração em relação ao início do QTc (correção Fridericia) foi de 4,3 ms (90% CI 2,2-6,4) com uma dose de 10mg/dia e 10,7 ms (90% CI 8,6-12,8) com uma dose de 30mg/dia.
Farmacocinética
Absorção
A absorção é quase completa e independe da ingestão de alimentos (Tmax médio de 4 horas após dosagem múltipla). Tal como acontece com citalopram racêmico, a biodisponibilidade absoluta do escitalopram é esperada para ser aproximadamente 80%.
Distribuição
O volume de distribuição aparente (Vd,β/F) é de cerca de 12 a 26 L/Kg, após administração oral. A ligação às proteínas plasmáticas é menor que 80% para o escitalopram e seus principais metabólitos.
Biotransformação
O escitalopram é metabolizado no fígado em derivados desmetilados e didesmetilados. Ambos são farmacologicamente ativos. Alternativamente, o nitrogênio pode ser oxidado formando o metabólito N-óxido. Tanto o composto original como os metabólitos são parcialmente excretados como glicoronídeos.
Após administração de múltiplas doses, as concentrações médias dos metabólitos desmetilados e didesmetilados geralmente são 28-31% e < 5% da concentração do escitalopram, respectivamente. A biotransformação do escitalopram no metabólito desmetilado é mediada pelo CYP2C19. É possível alguma contribuição das enzimas CYP3A4 e CYP2D6.
Eliminação
A meia-vida de eliminação (T1/2 β) após doses múltiplas é de cerca de 30horas, e o clearance plasmático oral (Cloral) é de aproximadamente 0,6 L/min. Os principais metabólitos têm uma meia-vida consideravelmente mais longa.
Assume-se que o escitalopram e seus principais metabólitos são eliminados tanto pela via hepática como pela via renal, sendo a maior parte da dose excretada como metabólitos na urina.
Linearidade
A farmacocinética é linear. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio são alcançados em aproximadamente 1 (uma) semana. As concentrações médias em equilíbrio de 50 nmol/L (variação de 20 a 125 nmo1/L) são alcançadas com uma dose diária de 10mg.
Pacientes idosos (> 65 anos)
O escitalopram aparentemente é eliminado mais lentamente em pacientes idosos, se comparado com pacientes mais jovens. Foi observado um aumento de 50% na exposição sistêmica (AUC) em idosos comparados a pacientes mais jovens.
Função hepática reduzida
O escitalopram é eliminado mais lentamente em pacientes com função hepática reduzida. Em pacientes com alterações da função hepática leve e moderada (classificação de Child-Pugh A e B), a meia-vida do escitalopram foi aproximadamente duas vezes mais longa e as concentrações em equilíbrio foram em média 60% maiores quando comparados a pacientes com função hepática normal.
Função renal reduzida
Observou-se um aumento da meia-vida e aumentos menores na exposição (AUC) em pacientes com função renal reduzida (clearance de creatinina entre 10-53mL/min). As concentrações plasmáticas dos metabólitos não foram estudadas, porém podem ser elevadas.
Polimorfismo
Foi observado que pacientes com problemas na metabolização pela isoenzima CYP2C19 apresentam uma concentração plasmática de escitalopram duas vezes maior quando comparados com pacientes sem problemas. Nenhuma mudança significativa na exposição foi observada em pacientes com problemas na metabolização pela isoenzima CYP2D6.