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Indicação

- É indicado no tratamento regular das doenças obstrutivas reversíveis das vias respiratórias, incluindo asma, em adultos e crianças, quando a combinação broncodilatador e corticosteróide por via inalatória for apropriada.
- Pacientes que estão em terapia sintomática com corticosteróide por via inalatória. - - Pacientes em terapia regular com broncodilatadores por via inalatória.
- É indicado na profilaxia de Broncoespasmos associado com Asma ou induzido por exercícios.

Contraindicação

- É contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula.
-Em pacientes com arritmia cardíaca.
- Durante Gravidez e Lactação.
- Crianças menores de 12 anos.
- Hipersensibilidade à fórmula.

Como usar

- Só deve ser administrado por via inalatória oral.

- Duas inalações de 25 mcg de salmeterol e 50 µg de propionato de fluticasona duas vezes ao dia. ou Duas inalações de 25 µg de salmeterol e 125 µg de propionato de fluticasona duas vezes ao dia. ou Duas inalações de 25 µg de salmeterol e 250 µg de propionato de fluticasona duas vezes ao dia.

Precauções

Se você responder SIM a qualquer uma das perguntas seguintes, converse com seu médico antes de usar fluticasona + salmeterol

  • - Você está grávida ou há probabilidade de engravidar em breve?
  • - Você está amamentando?
  • - Já lhe disseram que você tem alergia ao medicamento, ao xinafoato de salmeterol ou ao propionato de fluticasona?
  • -  Você já teve placas esbranquiçadas na boca, parte interna das bochechas, língua ou garganta)?
  • -  Você recebe ou já recebeu tratamento para tuberculose?
  • -  Você está fazendo tratamento para alguma doença da tireoide?
  • -  Você está fazendo tratamento para pressão alta ou para algum problema cardíaco?
  • -  Você está tomando um medicamento chamado cetoconazol, usado para tratar infecções causadas por fungos?
  • -  Você tem histórico de diabetes (aumento de açúcar no sangue) ou é diabético?
  • -  Você possui níveis baixos de potássio no sangue?

Não use fluticasona + salmeterol para obter alívio de um ataque súbito de falta de ar ou respiração ofegante. Seu médico deverá orientá-lo sobre como proceder nessas situações.

Se você sentir falta de ar ou respiração ofegante com mais frequência que o normal, fale com o seu médico.

É muito importante usar fluticasona + salmeterol regularmente todos os dias. Não interrompa o tratamento ou mude sua dose sem orientação médica.

O médico deverá monitorar regularmente a altura de crianças que estejam em tratamento de longa duração com medicamentos como fluticasona + salmeterol.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas

Atualmente não há dados disponíveis que sugiram influência de fluticasona + salmeterol sobre a capacidade de dirigir veículos ou de operar máquinas.

Fluticasona + salmeterol contém xinafoato de salmeterol, incluído na lista de substâncias proibidas na prática de esportes da Agência Mundial Antidoping. Entretanto, de acordo com esta Agência, sua utilização é permitida desde que utilizado na dose recomendada.

Este medicamento pode causar doping.

Gravidez e lactação

Fluticasona + salmeterol só deve ser usado durante a gravidez se o benefício para a mãe justificar o possível risco para o feto.
Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista.

Reações Adversas

Estão listadas abaixo todas as reações adversas associadas aos componentes individuais, xinafoato de salmeterol e propionato de fluticasona. Não há reações adversas atribuídas à associação, quando comparado aos perfis de eventos adversos dos componentes individuais.

Os eventos adversos são listados abaixo por frequência. As frequencias são definidas como: muito comuns (> 1/10), comuns (>1/100 a <1/10), incomuns (>1/1000 a <1/100), raras (>1/10,000 a <1/1000) e muito raras (<1/10,000). A maioria das frequências foi determinada a partir do conjunto de ensaios clínicos de 23 estudos com asma e 7 estudos com DPOC. Nem todos os eventos foram reportados em estudos clínicos. Para estes eventos, a frequência foi calculada com base em relatos espontâneos.

Dados de estudos clínicos:

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

  • - dor de cabeça

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

  • -  candidíase na boca e na garganta (uma infecção causada por fungos, popularmente conhecida como “sapinho”);
  • -  pneumonia (em pacientes com DPOC);
  • -  disfonia (rouquidão);
  • -  câimbras musculares;
  • -  artralgia (dor nas articulações)

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)):

  • -  reações alérgicas na pele;
  • -  dispneia (falta de ar);
  • -  catarata (lesão ocular que torna opaco o cristalino);
  • -  hiperglicemia (elevado nível de glicose no sangue);
  • -  ansiedade;
  • -  distúrbios do sono;
  • -  tremores;
  • -  palpitações;
  • -  taquicardia (aumento dos batimentos do coração);
  • -  fibrilação atrial (alteração no ritmo cardíaco);
  • -  irritação na garganta;
  • -  contusões

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

  • -  reações anafiláticas (reação alérgica sistêmica);
  • -  glaucoma (pressão intraocular elevada);
  • -  mudanças de comportamento, incluindo hiperatividade e irritabilidade (predominantemente em crianças);
  • -  arritmias cardíacas, incluindo taquicardia supraventricular e extra-sistólica;
  • -  candidíase no esôfago (uma infecção causada por fungos)

Dados pós-comercialização

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

  • -  reações de hipersensibilidade que se manifestaram como angioedema (principalmente edema facial e orofaríngeo) e broncoespasmo (estreitamento da luz do brônquio pulmonar);
  • -  possíveis efeitos sistêmicos incluindo síndrome de Cushing e suas manifestações (obesidade acima da cintura, com braços e pernas finos, rosto redondo, vermelho e cheio) supressão adrenal (redução da atividade das glândulas supra-renais), retardo do crescimento em crianças e adolescentes, diminuição da densidade mineral óssea;
  • -  broncoespasmo paradoxal
Interação Medicamentosa

Em alguns casos, pode não ser indicado o uso de fluticasona + salmeterol com outros medicamentos (como alguns utilizados para tratamento da AIDS).

Você não deve tomar fluticasona + salmeterol se estiver usando um medicamento chamado ritonavir sem antes consultar seu médico.

Não deixe de avisar seu médico sobre os outros medicamentos que está tomando, inclusive aqueles que você comprou por conta própria.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Estudos clínicos sobre salmeterol
Asma

Um estudo clínico multicêntrico realizado nos Estados Unidos (SMART) comparou, no que diz respeito à segurança, salmeterol com placebo, ambos adicionados à terapia usual. Não houve diferença significativa no objetivo primário, ou seja, da combinação entre mortes relacionadas a problemas respiratórios e eventos respiratórios com risco à vida. O estudo demonstrou aumento significativo de mortes relacionadas à asma entre os pacientes que receberam salmeterol (13 mortes dentre 13.176 pacientes tratados por 28 semanas com salmeterol versus 3 mortes dentre 13.179 pacientes que receberam placebo). O SMART não foi desenhado para avaliar o impacto do uso concomitante de corticosteroides inalatórios. Entretanto, análises post-hoc mostraram não haver diferença significativa entre os grupos de tratamento quanto às mortes relacionadas à asma dentre os pacientes que usaram esses corticosteroides desde o início (4/6.127 com salmeterol versus 3/6.138 com placebo). O número de mortes relacionadas à asma em grupos que não usavam corticosteroides inalatórios foi de 9/7.049 com salmeterol versus 0/7.041 com placebo. Outra metanálise, de 42 estudos clínicos que envolveram 8.030 pacientes tratados com fluticasona + salmeterol e 7.925 tratados com propionato de fluticasona, não demonstrou diferença estatística significativa entre o uso de salmeterol combinado com propionato de fluticasona e o uso isolado de propionato de fluticasona no que se refere a eventos respiratórios graves ou hospitalizações relacionadas à asma.

Estudos clínicos sobre salmeterol e propionato de fluticasona
Asma

Um estudo de grande porte de doze meses de duração (GOAL, Gaining Optimal Asthma ControL) feito com 3.416 pacientes com asma comparou a eficácia e a segurança de fluticasona + salmeterol com os efeitos de um corticosteroide inalatório, em monoterapia, na obtenção de níveis predefinidos de controle da asma*. Aumentou-se a dose usada a cada doze semanas até que o controle total** (definido no estudo como remissão dos sintomas da asma durante pelo menos sete das últimas oito semanas de tratamento) fosse alcançado ou até que a dose mais alta da medicação fosse atingida. O estudo mostrou que:

  • 􏰂  71% dos pacientes tratados com fluticasona + salmeterol atingiram o status de asma bem controlada*, de acordo com os critérios definidos pela GINA (Global INitiative for Asthma), em comparação a 59% dos indivíduos tratados com corticosteroide inalatório em monoterapia;
  • 􏰂  41% dos pacientes tratados com fluticasona + salmeterol atingiram o controle total**, definido no estudo como a remissão dos sintomas da asma, em comparação a 28% dos indivíduos tratados com corticosteroide inalatório a monoterapia.

Esses efeitos foram alcançados em período de tempo menor com fluticasona + salmeterol em comparação ao corticosteroide inalatório em monoterapia, assim como com uma dose mais baixa do corticosteroide inalatório presente em fluticasona + salmeterol com relação à monoterapia.

O estudo GOAL também mostrou que:

  • 􏰂  a taxa de exacerbações foi 29% mais baixa com fluticasona + salmeterol em comparação a monoterapia com corticosteroide inalatório;
  • 􏰂  a obtenção do status de asma bem controlada ou totalmente controlada melhorou a qualidade de vida (QoL).

No grupo estudado, 61% dos pacientes relataram deterioração mínima ou nenhuma deterioração da QoL relacionada à asma após o tratamento com fluticasona + salmeterol, conforme resultado obtido por um questionário específico sobre qualidade de vida, em comparação aos 8% registrados na avaliação inicial.

* Asma bem controlada: até 2 dias com sintomas de pontuação maior do que 1 (escala de sintoma 1 definido como "sintomas de um curto período de tempo durante o dia”) e uso de 􏰅2-agonista de curta duração por até dois dias ou por até quatro vezes por semana, pico de fluxo expiratório matinal maior ou igual 80% do previsto, ausência de interrupção do sono à noite e ausência de exacerbações e de efeitos colaterais que motivem modificação do tratamento.

** Controle total da asma: ausência de sintomas e de uso de 􏰅2-agonista de curta duração, pico de fluxo expiratório matinal maior ou igual a 80% do previsto, ausência de interrupção do sono à noite e ausência de exacerbações e de efeitos colaterais que motivem modificação do tratamento.

Dois outros estudos mostraram melhora da função pulmonar, aumento do percentual de dias livre de sintomas e redução do uso de medicação de resgate, com uma dose de corticoide combinado (Seretide) 60% menor em comparação a monoterapia com corticosteroide inalatório, enquanto se manteve o controle da inflamação subjacente das vias aéreas, medida por biópsia brônquica e lavagem broncoalveolar.

Estudos adicionais mostraram que o tratamento com fluticasona + salmeterol melhora significativamente os sintomas da asma e a função pulmonar e reduz o uso de medicação de resgate em comparação à utilização dos componentes individuais em monoterapia e ao uso de placebo. Os resultados do estudo GOAL mostram que as melhoras observadas com fluticasona + salmeterol nesse objetivo primário de avaliação se mantêm durante pelo menos doze meses.

Doença pulmon ar obstrutiva crônica (DPOC)

Pacientes com DPOC sintomáticos que obtiveram mais de 10% de melhora do VEF1 após o uso de 􏰅2-agonista de curta duração: estudos clínicos controlados com placebo, conduzidos durante seis meses, demonstraram que o uso regular de fluticasona + salmeterol 50 mcg/250 mcg e de fluticasona + salmeterol 50 mcg/500 mcg melhora rápida e significativamente a função pulmonar e reduz, também significativamente, a dificuldade de respirar e o uso de medicação de resgate. Houve, inclusive, melhora significativa das condições de saúde.

Pacientes com DPOC sintomáticos que demonstraram menos de 10% de melhora do VEF1 após o uso de 􏰅2- agonista de curta duração: estudos clínicos controlados com placebo, conduzidos pelo período de seis e doze meses, demonstraram que o uso regular de fluticasona + salmeterol 50 mcg/500 mcg melhora rápida e significativamente a função pulmonar e reduz, também significativamente, a dificuldade de respirar e o uso de medicação de resgate. Após doze meses, o risco de exacerbação da DPOC e a necessidade de tratamentos adicionais com corticosteroides orais igualmente se reduziram de forma significativa. Houve ainda melhora significativa das condições de saúde.

fluticasona + salmeterol 50 mcg/500 mcg foi eficaz não apenas na melhora da função pulmonar e das condições de saúde como também na redução do risco de exacerbações da DPOC entre fumantes e ex-fumantes.

Estudo TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health – Rumo a uma revolução para a saúde em DPOC):

O estudo TORCH teve duração de 3 anos e foi planejado para avaliar o efeito do tratamento com fluticasona + salmeterol 50 mcg/500 mcg duas vezes ao dia, comparado com salmeterol 50 mcg duas vezes ao dia, com propionato de fluticasona 500 mcg duas vezes ao dia ou com placebo, sobre a mortalidade por qualquer causa em pacientes com DPOC. Os pacientes com DPOC moderada a grave, com VEF1 basal (pré-broncodilatador) < 60% do normal previsto, foram randomizados para medicação em esquema duplo-cego. Durante o estudo, os pacientes foram autorizados a receber o tratamento usual para DPOC, com exceção de outros corticosteroides inalados, broncodilatadores de ação prolongada e corticosteroides sistêmicos de longo prazo. As condições de sobrevida após 3 anos foram determinadas para todos os pacientes, independentemente da suspensão da medicação do estudo. O ponto final de avaliação primário foi a redução na mortalidade por qualquer causa após 3 anos para fluticasona + salmeterol em comparação com placebo.

Fluticasona + salmeterol reduziu o risco de morte a qualquer tempo durante os 3 anos em 17,5%, em comparação com placebo [razão de risco 0,825 (IC 95%: 0,68; 1,00; p=0,052); todos ajustados para análises intermediárias]. Houve uma redução de 12% no risco de morte a qualquer tempo durante os 3 anos, por qualquer causa, para salmeterol, em comparação com placebo (p=0,180), e um aumento de 6% para propionato de fluticasona, em comparação com placebo (p=0,525).

Uma análise de suporte, usando-se o modelo de Riscos proporcionais de Cox, resultou em uma razão de risco de 0,811 (IC 95%: 0,670; 0,982; p=0,031) para fluticasona + salmeterol vs. placebo, o que representou uma redução de 19% no risco de morte a qualquer tempo durante 3 anos. O modelo foi ajustado para fatores importantes (status de tabagismo, idade, sexo, região, VEF1 basal e índice de massa corpórea). Não houve evidências de que os efeitos do tratamento tenham variado para esses fatores.

A porcentagem de pacientes que morreram durante 3 anos por causas relacionadas à DPOC foi de 6,0% para placebo, 6,1% para salmeterol, 6,9% para propionato de fluticasona e 4,7% para fluticasona + salmeterol .

Fluticasona + salmeterol  reduziu a taxa de exacerbações moderadas à graves em 25% (IC 95%: 19% a 31%; p<0,001), quando comparado a placebo. Fluticasona + salmeterol reduziu a taxa de exacerbações em 12%, em comparação com salmeterol (IC 95%: 5% a 19%; p=0,002), e em 9%, quando comparado a propionato de fluticasona (IC 95%: 1% a 16%; p=0,024). Salmeterol e propionato de fluticasona reduziram significativamente as taxas de exacerbação, em comparação com placebo, em 15% (IC 95%: 7% a 22%; p<0,001) e 18% (IC 95%: 11% a 24%; p<0,001), respectivamente.

A Qualidade de Vida Relacionada à Saúde, medida pelo Questionário Respiratório St. George (SGRQ) melhorou com todos os tratamentos ativos, em comparação com placebo. A melhora média durante três anos para fluticasona + salmeterol, em comparação com placebo, foi de -3,1 unidades (IC 95%: -4,1 a -2,1; p<0,001), em comparação com salmeterol foi de -2,2 unidades (p<0,001) e em comparação com propionato de fluticasona foi de -1,2 unidades (p=0,017).

Durante o período de tratamento de 3 anos, os valores de VEF1 foram maiores em indivíduos tratados com fluticasona + salmeterol do que naqueles que receberam placebo (diferença média durante 3 anos: 92 mL; IC 95%: 75 a 108 mL; p<0,001). Fluticasona + salmeterol também foi mais eficaz do que salmeterol ou propionato de fluticasona em melhorar o VEF1 (diferença média de 50 mL; p<0,001 para salmeterol, e 44 mL; p<0,001 para propionato de fluticasona).

A estimativa de probabilidade em 3 anos para a ocorrência de pneumonia relatada como evento adverso foi de 12,3% para placebo, 13,3% para salmeterol, 18,3% para propionato de fluticasona e 19,6% para fluticasona + salmeterol (razão de risco para fluticasona + salmeterol em comparação com placebo: 1,64; IC 95%: 1,33 a 2,01; p<0,001). Não houve aumento no número de mortes relacionadas à pneumonia. As mortes durante o tratamento consideradas como ocasionadas principalmente por pneumonia foram 7 para placebo, 9 para salmeterol, 13 para propionato de fluticasona e 8 para Seretide􏰄. Não houve diferença significativa na probabilidade de fraturas ósseas (5,1% para placebo, 5,1% para salmeterol, 5,4% para propionato de fluticasona e 6,3% para fluticasona + salmeterol; razão de risco para futicasona + salmeterol vs. placebo: 1,22; IC 95%: 0,87 a 1,72; p=0,248). A incidência de eventos adversos de distúrbios oculares, ósseos e do eixo HPA foi baixa e não foram observadas diferenças entre os tratamentos. Não houve indícios de aumento na incidência de eventos adversos cardíacos nos grupos de tratamento que receberam salmeterol.

Medicamentos contendo propionato de fluticasona na asma durante a gravidez

Um estudo epidemiológico retrospectivo observacional de coorte utilizando registros eletrônicos de saúde do Reino Unido foi utilizado para avaliar o risco de malformações congênitas maiores (MFCs) após a exposição ao propionato de fluticasona por via inalatória no primeiro trimestre e propionato de fluticasona + salmeterol em relação ao corticosteroide inalatório sem propionato de fluticasona. Nenhum comparador placebo foi incluído neste estudo.

Dentro do grupo de asma de 5362 grávidas expostas a corticosteroides inalatórios no primeiro trimestre, foram encontrados 131 MFCs; 1612 (30%) foram expostas ao propionato de fluticasona ou salmeterol + propionato de fluticasona, das quais foram encontrados 42 MFCs diagnosticados. A odds ratio ajustada para MFCs diagnosticadas por 1 um ano foi 1,1 (95% IC: 0,5 – 2.3) para mulheres com asma moderada expostas ao propionato de fluticasona versus mulheres expostas a corticoides inalatórios sem propionato de fluticasona e 1,2 (95% IC: 0,7 – 2,0) para mulheres com asma importante a grave. Não foi encontrada diferença no risco de MFCs após a exposição no primeiro trimestre ao propionato de fluticasona isolado versus xinafoato de salmeterol/ propionato de fluticasona. Riscos absolutos de MFMs ao longo de todos os estratos de gravidade variaram de 2,0 a 2,9 a cada 100 grávidas expostas ao propionato de fluticasona o que é comparável aos resultados de um estudo com 15.840 grávidas não expostas às terapias de asma na General Practice Research Database. (2,8 eventos de MFCs a cada 100 grávidas).

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Fluticasona + salmeterol é uma associação de salmeterol e propionato de fluticasona, que têm diferentes mecanismos de ação. O salmeterol protege contra os sintomas e o propionato de fluticasona melhora a função pulmonar e previne exacerbações. Fluticasona + salmeterol oferece comodidade posológica a pacientes em tratamento com 􏰅2- agonistas de longa duração e corticosteroides por via inalatória. O mecanismo de ação de cada droga está descrito abaixo.

O salmeterol é um agonista seletivo dos receptores 􏰅2-adrenérgicos de longa duração (12 horas); apresenta longa cadeia lateral que se liga ao sítio externo do receptor. Essa propriedade farmacológica do salmeterol proporciona proteção mais efetiva contra a broncoconstrição induzida pela histamina em relação à proteção obtida com o uso dos agonistas 􏰅2-adrenérgicos de curta duração convencionais e produz broncodilatação de longa duração (de pelo menos 12 horas).

Em testes in vitro, observou-se que o salmeterol é um inibidor potente, de ação duradoura, da liberação de mediadores derivados do mastócito do pulmão humano, como histamina, leucotrienos e prostaglandinas D2.
No ser humano, o salmeterol inibe a resposta da fase imediata e tardia ao alérgeno inalado, e esta última persiste por até 30 horas após uma dose única, quando o efeito broncodilatador não é mais evidente. Uma dose única de salmeterol diminui a hiper-reatividade brônquica. Esses dados indicam que o salmeterol exerce atividade adicional não broncodilatadora cujo significado clínico não está claro. Tal mecanismo difere da atividade anti- inflamatória dos corticosteroides.

Propionato de fluticasona

Quando é inalado nas doses recomendadas, o propionato de fluticasona apresenta potente ação anti-inflamatória pulmonar, que resulta na redução dos sintomas e da exacerbação da asma sem a ocorrência dos efeitos adversos observados quando os corticosteroides são administrados por via sistêmica.
Durante o tratamento crônico com propionato de fluticasona inalatório, a produção diária de hormônios adrenocorticais geralmente se mantém dentro da faixa normal, inclusive quando se administram doses mais altas recomendadas para crianças e adultos. Após a transferência de outros corticoides inalatórios, a produção diária melhora gradualmente mesmo com o uso intermitente de corticoides orais; isso demonstra o retorno da função adrenal ao normal com o uso de propionato de fluticasona inalatório. A reserva adrenal também se mantém dentro da normalidade durante o tratamento crônico, como se verificou pelo aumento normal em um teste de estimulação. Entretanto, qualquer comprometimento residual da reserva adrenal oriundo de tratamento prévio pode persistir por tempo considerável e deve ser levado em consideração (ver a seção Advertências e Precauções).

Propriedades farmacocinéticas

Não existem evidências de que a administração conjunta de salmeterol e propionato de fluticasona, por via inalatória, altera a farmacocinética de cada droga. Portanto, para fins farmacocinéticos, cada droga será considerada separadamente.
Em um estudo sobre interação medicamentosa controlado com placebo, cruzado, realizado com 15 indivíduos sadios, a coadministração, durante sete dias, de salmeterol (50 mcg duas vezes ao dia por via inalatória) e de cetoconazol (400 mg uma vez ao dia por via oral), inibidor da CYP3A4 resultou em aumento significativo da concentração plasmática do salmeterol (1,4 vez a Cmáx e 15 vezes a ASC). Não houve aumento de acumulação do salmeterol durante a administração repetida. Retirou-se, no caso de três indivíduos da pesquisa, a coadministração de salmeterol e de cetoconazol devido ao prolongamento do intervalo QTc ou palpitações com taquicardia sinusal. Nos doze indivíduos da pesquisa restantes, a coadministração de salmeterol e de cetoconazol não resultou em efeito clinicamente significativo sobre o ritmo cardíaco, os níveis séricos de potássio nem a duração do QTc.

Salmeterol

O salmeterol atua localmente nos pulmões, razão pela qual os níveis plasmáticos não contribuem para o efeito terapêutico. Além disso, há apenas dados limitados sobre a farmacocinética do salmeterol devido à dificuldade técnica de dosar a concentração plasmática – muito baixa em doses terapêuticas (aproximadamente 200 pg/mL ou menos) – encontrada após a inalação. Com a inalação de doses regulares de xinafoato de salmeterol, o ácido hidroxinaftoico poderá ser detectado na circulação sistêmica, atingindo, em estado de equilíbrio, concentrações de aproximadamente 100 ng/mL. Essas concentrações são até 1.000 vezes menores que os níveis observados (em estado de equilíbrio) durante estudos sobre toxicidade. Na terapia regular de longa duração (mais de doze meses), não se observou nenhum efeito maléfico em pacientes com obstrução das vias aéreas.

Um estudo in vitro demonstrou que o salmeterol é intensamente metabolizado ao α-hidroxissalmeterol (oxidação alifática) pela CYP3A4. Um estudo sobre salmeterol e eritromicina feito com voluntários sadios não demonstrou alterações clínicas significativas nos efeitos farmacodinâmicos do salmeterol com a administração de doses de eritromicina de 500 mg (três vezes ao dia).

No entanto, em um estudo sobre interação salmeterol/cetoconazol, observou-se como resultado um aumento significativo da concentração plasmática do salmeterol.

Propionato de fluticasona

A biodisponibilidade absoluta do propionato de fluticasona após a administração com cada um dos inaladores existentes foi estimada com base nos estudos sobre dados farmacocinéticos inalatórios e intravenosos e na comparação entre esses dados. Nos indivíduos adultos e sadios, estimou-se a biodisponibilidade absoluta do propionato de fluticasona na versão Diskus em 7,8% e na versão Spray em 10,9%. A biodisponibilidade absoluta da combinação de salmeterol com propionato de fluticasona na versão Spray foi de 5,3% e na versão Diskus de 5,5%. Entre os pacientes com asma ou DPOC, observou-se um pequeno grau de exposição sistêmica ao propionato de fluticasona.

A absorção sistêmica do propionato de fluticasona ocorre, sobretudo, através dos pulmões, sendo inicialmente rápida e depois prolongada.
O restante da dose inalada pode ser ingerido, mas sua contribuição para a exposição sistêmica é mínima devido à baixa solubilidade em água e ao metabolismo de primeira passagem, o que resulta em disponibilidade oral menor que 1%. Há aumento linear da exposição sistêmica quando se eleva a dose administrada por via inalatória. A distribuição do propionato de fluticasona se caracteriza por alto clearance plasmático (1.150 mL/min), alto volume de distribuição em estado de equilíbrio (aproximadamente 300 L) e pela meia-vida terminal, de cerca de 8 horas. A ligação às proteínas plasmáticas é de 91%.

O propionato de fluticasona é removido com rapidez da circulação sistêmica, principalmente como metabólito ácido carboxílico inativo, pela enzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4).
O clearance renal do propionato de fluticasona é desprezível (􏰆0,2%) e o de seu metabólito inativo é de menos de 5%. Deve-se ter cuidado ao coadministrar inibidores da CYP3A4, uma vez que existe a possibilidade de aumento do potencial de exposição sistêmica ao propionato de fluticasona.

Especificações
Tipo do medicamentoReferência
ReceitaSim, Branca Comum
Registro MS1010702300058
Princípio AtivoFluticasona + Salmeterol

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