O citocromo P4503A4 (CYP3A4) é a principal enzima catalisadora de formação do metabólito ativo carbamazepina-10,11-epóxido. A coadministração de inibidores de CYP3A4 pode resultar em aumento de concentrações plasmáticas de carbamazepina, o que pode induzir reações adversas. A coadministração de indutores de CYP3A4 pode aumentar a proporção do metabolismo da carbamazepina, causando diminuição no nível sérico de carbamazepina e do efeito terapêutico. Da mesma forma, a descontinuação do indutor de CYP3A4 pode diminuir a proporção do metabolismo de carbamazepina, levando a um aumento do nível plasmático deste fármaco.
A carbamazepina é um potente indutor de CYP3A4 e de outros sistemas enzimáticos de fase I e II do fígado, e pode, portanto, reduzir as concentrações plasmáticas de medicações concomitantes, principalmente, as metabolizadas pela CYP3A4 através da indução dos seus metabolismos.
O epóxido hidroxilase microssomal humano foi identificado como a enzima responsável pela formação do derivado 10,11-trans-diol a partir da carbamazepina-10,11-expóxido. A coadministração do inibidor do epóxido hidroxilase microssomal humano pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas de carmabamazepina-10,11-epóxido.
Interações resultando em contraindicação
O uso de carbamazepina é contraindicado em combinação com inibidores da monoamino-oxidase (IMAOs). Antes da administração de carbamazepina, os IMAOs devem ser descontinuados por no mínimo 2 semanas ou, se a condição clínica permitir por um período maior.
Agentes que podem aumentar o nível plasmático de carbamazepina
Uma vez que o aumento dos níveis plasmáticos de carbamazepina pode resultar em reações adversas (por ex.: tontura, sonolência, ataxia, diplopia), a posologia de carbamazepina deve ser ajustada adequadamente e/ou os níveis plasmáticos monitorizados, quando for administrado concomitantemente com as substâncias descritas a seguir.
Fármacos analgésicos e anti-inflamatórios:
Dextropropoxifeno, ibuprofeno.
Andrógenos:
Danazol.
Antibióticos:
Antibióticos macrolídeos (por ex.: eritromicina, troleandromicina, josamicina, claritromicina e ciprofloxacina).
Antidepressivos:
Possivelmente desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, trazodona, viloxazina.
Antiepilépticos:
Estiripentol, vigabatrina.
Antifúngicos:
Azóis (por ex.: itraconazol, cetoconazol, fluconazol, voriconazol). Anticonvulsivantes alternativos podem ser recomendados em pacientes tratados com voriconazol ou itraconazol.
Anti-histamínicos:
Loratadina, terfenadina.
Antipsicóticos:
Olanzapina.
Antituberculosos:
Isoniazida.
Antivirais:
Inibidores da protease para o tratamento do HIV (por ex.: ritonavir).
Inibidores anidrase carbônicos:
Acetazolamida.
Fármacos cardiovasculares:
Diltiazem, verapamil.
Fármacos gastrintestinais:
Possivelmente cimetidina, omeprazol.
Relaxantes musculares:
Oxibutinina, dantroleno.
Inibidores agregação plaquetária:
Ticlopidina.
Outras interações:
Suco de toranja (grapefruit), nicotinamida (somente em dose elevada).
Agentes que podem aumentar o nível plasmático do metabólito ativo carbamazepina-10,11-epóxido
Uma vez que o aumento do nível plasmático de carbamazepina-10,11-epóxido pode resultar em reações adversas (por ex.: tontura, sonolência, ataxia, diplopia), a dose de carbamazepina deve ser ajustada de acordo e/ou nível plásmatico monitorado quando usado concomitantemente com as substâncias descritas abaixo:
- - Loxapina, quetiapina, primidona;
- - Progabida, ácido valproico, valnoctamida e valpromida.
Agentes que podem diminuir o nível plasmático de carbamazepina
A dose de carbamazepina pode precisar de ajuste, quando houver administração concomitante com as seguintes substâncias:
Antiepilépticos:
Felbamato, metosuximida, oxcarbazepina, fenobarbital, fensuximida, fenitoína (para evitar a intoxicação de fenitoína e concentrações subterapêuticas de carbamazepina, recomenda-se a ajustar a concentração plasmática de fenitoína para 13 microgramas / ml antes da adição de carbamazepina para o tratamento) e fosfenitoína, primidona e, apesar dos dados serem parcialmente contraditórios, possivelmente também por clonazepam.
Antineoplásicos:
Cisplatina ou doxorrubicina.
Antituberculosos:
Rifampicina.
Fármacos broncodilatadores ou antiasmáticos:
Teofilina, aminofilina.
Fármacos dermatológicos:
Isotretinoína.
Outras interações:
Preparações herbais contendo erva de São João (Hypericum perforatum).
Efeito de carbamazepina nos níveis plasmáticos de agentes concomitantes
A carbamazepina pode diminuir o nível plasmático ou, até mesmo, abolir a atividade de certos fármacos. A posologia dos seguintes fármacos pode sofrer ajustes, conforme a exigência clínica.
Agentes analgésicos e anti-inflamatórios:
Buprenorfina, metadona, paracetamol (administração a longo prazo de carbamazepina e paracetamol (acetaminofeno) pode estar associada a hepatotoxicidade), fenazona (antipirina), tramadol.
Antibióticos:
Doxiciclina, rifabutina.
Anticoagulantes:
Anticoagulantes orais (por ex.: varfarina, femprocumona, dicumarol e acenocumarol).
Antidepressivos:
Bupropiona, citalopram, mianserina, nefazodona, sertralina, trazodona, antidepressivos tricíclicos (por ex.: imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).
Antieméticos:
Aprepitanto.
Antiepilépticos:
Clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Para evitar a intoxicação de fenitoína e concentrações subterapêuticas de carbamazepina, recomenda-se a ajustar a concentração plasmática de fenitoína para 13 microgramas / ml antes da adição de carbamazepina para o tratamento. Há raros relatos também de aumento dos níveis plasmáticos da mefenitoína.
Antifúngicos:
Itraconazol, voriconazol. Alternativas anti-convulsivantes podem ser recomendadas em pacientes tratados com voriconazol e itraconazol.
Anti-helmínticos:
Praziquantel, albendazol.
Antineoplásicos:
Imatinibe, ciclofosfamida, lapatinib, temsirolimus.
Antipsicóticos:
Clozapina, haloperidol e bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazol, paliperidona.
Antivirais:
Inibidores da protease para o tratamento do HIV (por ex.: indinavir, ritonavir, saquinavir).
Ansiolíticos:
Alprazolam, midazolam.
Fármacos broncodilatadores e antiasmáticos:
Teofilina.
Anticoncepcionais:
Hormônios contraceptivos (métodos anticoncepcionais alternativos devem ser considerados).
Fármacos cardiovasculares:
Bloqueadores dos canais de cálcio (grupo diidropiridina), por ex.: felodipina, digoxina, sinvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.
Corticosteroides:
Corticosteroides (por ex.: prednisolona, dexametasona).
Droga usada na disfunção erétil:
Tafalafil.
Imunossupressores:
Ciclosporina, everolimo, tacrolimos, sirolimos.
Agentes tireoides:
Levotiroxina.
Outras interações:
Medicamentos contendo estrógenos e/ou progesteronas.
Combinações que requerem consideração específica
Foi reportado que o uso concomitante de carbamazepina e levetiracetam aumenta a toxicidade induzida por carbamazepina.
Observou-se que o uso concomitante de carbamazepina e isoniazida aumenta a hepatotoxicidade induzida pela isoniazida.
O uso combinado de carbamazepina e lítio ou metoclopramida de um lado e carbamazepina e neurolépticos (haloperidol e tioridazina) de outro, pode causar aumento de reações adversas neurológicas (com a combinação posterior, mesmo em presença de níveis plasmáticos terapêuticos).
A administração concomitante de carbamazepina e de alguns diuréticos (hidroclorotiazida e furosemida) pode causar hiponatremia sintomática.
A carbamazepina pode antagonizar os efeitos dos relaxantes musculares não despolarizantes (por ex.: pancurônio). A sua posologia pode necessitar de aumento e os pacientes devem ser monitorizados rigorosamente para recuperação do bloqueio neuromuscular mais rápida do que o esperado.
A carbamazepina, assim como outros fármacos psicoativos, pode reduzir a tolerância ao álcool. Portanto, é aconselhável que o paciente abstenha-se de álcool.
Intereferência com testes sorológicos
A carbamazepina pode resultar em concentrações falso positivas de perfenazinas em análises por HPLC, devido a interferência.
A carbamazepina e o metabólito 10,11-epóxido podem resultar em concentrações falso-positivas de antidepressivo tricíclico no método de imunoensaio de fluorescência polarizada.