Resultados da eficácia
Eficácia na Angina Pectoris crônica estável
Na avaliação da redução de episódios de angina estável, diversos estudos relatam a redução variando entre 50% a 88,5% por semana. Para a angina de esforço, a redução de episódios por semana, variou entre 42% a 73,6%.
A eficácia de diltiazida no tratamento de angina pectoris crônica estável foi avaliada por Glasser et al em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, em grupos paralelos, controlado com placebo, com controle ativo (para um dos braços do estudo).
Foram admitidos pacientes adultos se cumprissem as condições a seguir:
- - Tivessem angina crônica estável desencadeada por esforço físico e aliviada por repouso e uso de nitroglicerina sublingual;
- - Tivessem doença arterial coronária documentada;
- - Em duas visitas do período introdutório (run-in) fossem capazes de fazer esforço em esteira por 3-7 min;
- - Desenvolvessem angina pectoris mais depressão do segmento ST do ECG em ≥1mm (acrescentada a qualquer pequena depressão do ST preexistente), com persistência por ≥ 0,08 s além do ponto J.
A duração do exercício na esteira variou < 15% entre as visitas de qualificação.
Após o período introdutório de 2-3 semanas com placebo, os pacientes foram randomizados para grupos de tratamento com 180, 360 e 420mg ao deitar-se, 360mg pela manhã, e placebo.
Os designados para os grupos com 360 e 420mg iniciaram com uma dose de 240mg por 1 semana antes de aumentar para sua dose designada.
O período de tratamento com a dose designada foi de 2 semanas para todos os participantes.
Os participantes foram submetidos a um teste em esteira basal e final no período entre 18-20 horas (nível vale para os pacientes com administração noturna) e das 7-11 horas (nível vale para os pacientes com administração matinal). Um total de 311 pacientes concluiu o estudo.
Todas as doses com administração ao deitar-se mostraram um aumento significante (p<0,03) na duração total do exercício no nível vale em comparação com o placebo; com a dose de 360mg ao deitar-se mostrando o maior aumento.
Entretanto, a dose matinal de 360mg mostrou um aumento não significante (p=0,06) no nível vale em comparação ao placebo. Todas as doses com administração ao deitar-se também mostraram um aumento significante (p≤0,0002) na duração do exercício entre 7-11 horas em comparação ao placebo; a dose de 360mg ao deitar-se mostrou uma melhora de quatro vezes em comparação ao placebo, comparativamente à dose matinal.
O tempo para início da angina aumentou de forma significante para todas as doses ao deitar-se em comparação ao placebo tanto para o teste de esforço das 18-20 horas (p<0,02) quanto para o teste das 7-11 horas (p<0,03).
Apenas a dose de 360mg ao deitar- se mostrou um aumento significante (p<0,03) no tempo para início da isquemia miocárdica para o teste de esforço entre 18-20 horas, mas para o teste entre 7-11 horas, todas as doses com administração ao deitar-se mostraram um aumento significante (p<0,03) em relação ao placebo.
Eficácia no tratamento da Hipertensão
Em estudo da eficácia terapêutica de diltiazem como monoterapia para hipertensão 52% dos indivíduos foram considerados respondedores conforme pressão sistólica <140mm Hg; e 75%, conforme pressão diastólica <90mm Hg, após 4 a 8 semanas.
A eficácia de diltiazem foi avaliada em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, em grupos paralelos de resposta à dose, e controlado com placebo realizado por Glasser et al. Doses de diltiazem 120, 240, 360 e 540mg/dia foram avaliadas comparativamente a 360mg/dia pela manhã e placebo.
Os adultos participantes foram admitidos ao estudo se cumprissem as condições a seguir:
- - Sua PA média sistólica na posição sentada (sePAS) fosse <200mm Hg;
- - Sua PA diastólica média na posição sentada (sePAD) fosse 100-114mm Hg (inclusive) em duas semanas consecutivas durante o período introdutório (run-in);
- - Se suas duas medidas qualificatórias de sePAD não diferissem em >7mm Hg;
- - Sua PAD ambulatória média diurna (amPAD) fosse 90-114mm Hg (inclusive) na avaliação basal.
Após um período inicial introdutório de 3-4 semanas com placebo, 429 homens e mulheres adultos (89,1% dos recrutados) realizaram um tratamento por 7 semanas.
As doses noturnas ≥ 240mg mostraram reduções da amPAD significantes, relacionadas à dose, entre o basal e a avaliação final (média dos quadrados mínimos para mudança entre basal e final na amPAD para as doses de 120, 240, 360 e 540mg foram respectivamente de -1,92, -4,26, -4,38 e -8,02mm Hg).
Além disto, a dose noturna de 360mg se associou com uma redução significantemente maior na amPAD entre as 6-12 horas do que a dose matinal de 360mg (média dos quadrados mínimos para a diferença entre os tratamentos foi de -3,3mm Hg; p=0,0004).
Foram obtidos resultados similares para a amPAS (média dos quadrados mínimos para a diferença entre os tratamentos foi de -5,32mm Hg; p=0,0004).
Ocorreram também reduções médias relacionadas à dose na frequência cardíaca (FC) desde o basal até a avaliação final, com reduções maiores no período entre as 6-12 horas. Em comparação ao placebo, apenas doses ≥360mg mostraram reduções médias significantes (p<0,05) da FC em 24 horas.
Estudo comparativo com anlodipino
Wright et al. comparou a eficácia da administração noturna de diltiazem com a administração matinal de anlodipino em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, em grupos paralelos, com controle ativo, para avaliar a dose-para-efeito.
Os participantes foram admitidos se cumprissem as condições a seguir:
- - Fossem adultos de etnia afro-americana;
- - Sua sePAD em duas visitas consecutivas introdutórias fosse entre 90-109mm Hg (inclusive);
- - Suas duas leituras de sePAD de qualificação não diferissem em mais de 8mm Hg;
- - A média das duas sePAS medidas no mesmo dia fosse <180mm Hg;
- - Sua amPAD fosse 85-109mm Hg (inclusive);
- - Tivessem um intervalo PR no ECG <220 ms na avaliação basal;
- - Se fossem diabéticos, seu diabetes deveria estar controlado; eles deveriam ter um esquema de trabalho diurno.
Após 3-4 semanas do período introdutório (run-in) com placebo, os pacientes foram randomizados para receber diltiazem 360mg à noite, ou anlodipino 5mg como dose diurna, e tratados por 6 semanas. Após 6 semanas, se a sePAS/sePAD do paciente fosse ≥130/85, as doses eram aumentadas para diltiazem 540mg ou anlodipino 10mg nas 6 semanas seguintes; os pacientes com PA abaixo deste limite continuaram com a sua dose inicial nas 6 semanas seguintes.
Um total de 262 participantes concluiu as 12 semanas do estudo (97,8% dos recrutados).
O diltiazem mostrou reduções significantemente maiores da amPAD do que anlodipino para as primeiras 4 horas após o despertar (média dos quadrados mínimos para a diferença entre os tratamentos foi de 3,5mm Hg; p<0,0049) e também entre as 6-12 horas (média dos quadrados mínimos para a diferença entre os tratamentos de 3,2mm Hg; p<0,0019).
Não houve diferença significante na modificação desde o basal na amPAD média de 24 horas entre os tratamentos. Durante os três intervalos de tempo monitorados, diltiazem reduziu a FC, enquanto anlodipino aumentou a FC.
As reduções no produto frequência-pressão (RPP) foram significantemente maiores (p≤0,0008) com o tratamento com diltiazem do que com anlodipino.
Estudo comparativo com ramipril
A eficácia de diltiazem foi comparada com ramipril por White et al em um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, em grupos paralelos de titulação até o efeito.
Os pacientes adultos foram admitidos ao estudo se cumprissem as condições a seguir:
- - Sua sePAD fosse ≥90 mas <100mm Hg durante duas semanas consecutivas do período introdutório de 3-4 semanas com placebo;
- - Ao final do período introdutório sua amPAD fosse ≥85 mas <109mm Hg.
Os pacientes que estavam recebendo terapia anti-hipertensiva foram submetidos a um período de depuração de 2 semanas antes do período introdutório. Após o período introdutório com placebo, os pacientes foram randomizados para 10 semanas de tratamento com diltiazem ou ramipril.
Durante as semanas 3 e 6 de tratamento, os pacientes foram titulados para doses mais altas (primeiro para 360 e então para 540mg para diltiazem; primeiro para 10 e depois para 20mg para ramipril) se a sua sePA fosse >130/85. Um total de 348 pacientes (91,2% dos recrutados) concluiu o estudo.
O diltiazem mostrou reduções significantemente maiores da amPA do que ramipril nas primeiras 4 horas após o despertar (média dos quadrados mínimos para a diferença entre os tratamentos foi 4,4mm Hg; p<0,0023 para amPAS; 6,7mm Hg; p<0,0001 para amPAD), e também para o período entre 6-12 horas (média dos quadrados mínimos para a diferença entre os tratamentos de 3,8mm Hg; p<0,0045 para amPAS; 6,3mm Hg, p<0,0001 para amPAD).
Os pacientes tratados com diltiazem também obtiveram maiores reduções na amPAD média de 24 horas, frequência cardíaca matinal e RPP, do que os tratados com ramipril.
Características Farmacológicas
Farmacodinâmica:
O diltiazem é um bloqueador dos canais de cálcio, que age inibindo a entrada do íon cálcio nas células ou a sua mobilização dos estoques intracelulares.
No tecido vascular, o diltiazem relaxa a musculatura lisa arterial. Entretanto, diltiazem não tem efeito no leito venoso.
No coração, o bloqueio dos canais de cálcio pode resultar num efeito inotrópico negativo, uma vez que, dentro do miócito, o íon cálcio é necessário para liberar o aparelho contrátil, permitindo que a interação actina-miosina cause a contração.
O diltiazem também possui efeito cronotrópico negativo, na medida em que diminui a condução atrioventricular e a frequência do marcapasso sinusal.
O diltiazem diminui a resistência vascular coronariana e aumenta o fluxo sanguíneo coronariano.
Causa diminuição da resistência vascular periférica e da pressão arterial sistólica e diastólica.
Em pacientes com doença isquêmica coronariana, diltiazem reduz o produto frequência cardíaca x pressão arterial durante o exercício, aumentando a tolerância ao exercício sem deprimir o desempenho cardíaco.
Na angina do peito por espasmos coronarianos, o efeito antianginoso do diltiazem deve-se à dilatação das coronárias epicárdicas e subendocárdicas.
Na angina de esforço, o diltiazem proporciona aumento da tolerância ao exercício físico, devido à redução do consumo de oxigênio do miocárdio: o diltiazem promove a redução da frequência cardíaca e da tensão arterial sistêmica, face à sobrecarga física submáxima e máxima, comparado com outros antagonistas do cálcio.
Os efeitos sobre o coração são acompanhados por diminuição da tensão arterial e da resistência periférica.
Farmacocinética:
Absorção
O diltiazem é quase completamente absorvido pelo trato gastrintestinal.
A concentração plasmática após administração oral de comprimidos de 60mg de diltiazem a adultos saudáveis do sexo masculino, alcançou o nível máximo após 3 a 5 horas da administração, e a partir de então diminuíram com em meia-vida de eliminação de 4,5 horas.
Com a admistração oral repetida, a concentração plasmática atingiu um estado de equilíbrio no segundo dia ou após.
A concentração plasmática foi de cerca de 40 ng/ml cerca de 2 a 4 horas após a administração em pacientes tratados em longo prazo com administração de 90mg/dia divididos em 3 doses.
Após dose oral única de 120mg da formulação SR obtêm-se níveis plasmáticos detectáveis após duas a três horas, e níveis plasmáticos de pico após 6 a 11 horas.
Metabolismo
O diltiazem sofre um extenso efeito de metabolismo de primeira passagem, resultando numa biodisponibilidade absoluta (em comparação à administração endovenosa) de cerca de 40%. A ligação de diltiazem com proteína é cerca de 80%. O diltiazem é submetido a extenso metabolismo, principalmente pela isoenzima CYP3A4 do citocromo P450.
Quando diltiazem foi administrado oralmente em adultos saudáveis do sexo masculino, as principais vias metabólicas foram desaminação oxidativa, desmetilação oxidativa, desacetilação, e conjugação.
Eliminação
Cerca de 2 a 4% da dose é excretada na urina como diltiazem inalterado e restante excretado como metabólitos na bile e urina. O diltiazem e seus metabolitos são pouco dialisáveis.
A meia-vida de diltiazem é relatada a ser cerca de 3 a 8 horas.