Resultados da eficácia
Em estudos clínicos, o diclofenaco também mostrou exercer um efeito analgésico acentuado na dor moderada e forte de origem não-reumática.
Para avaliar a eficácia clínica e a tolerabilidade de Diclofenato Sódico + Codeína no tratamento da dor da doença articular degenerativa, por exemplo, de gonartrose, um estudo duplo-cego, multicêntrico, randomizado, controle-ativo, grupo paralelo foi realizado em 238 pacientes com dor forte causada por gonartrose descompensada. O objetivo primário do estudo foi demonstrar a superioridade de Diclofenato Sódico + Codeína (um comprimido três vezes ao dia) em comparação ao diclofenaco isoladamente (50 mg três vezes ao dia) em relação ao tempo de início de eficácia, definido como uma redução da intensidade da dor de no mínimo 30% da dor máxima. Sob o tratamento com Diclofenato Sódico + Codeína, 24,8% dos pacientes tiveram o tratamento bem sucedido no dia 1, em comparação com 19,3% no grupo controle diclofenaco. Esta diferença estatisticamente significativa do tratamento aumentou até o dia 6 para 61,8% no grupo tratado com Diclofenato Sódico + Codeína em comparação com 51,6% no grupo tratado com diclofenaco.
A análise de eventos adversos no estudo resultou em um maior número de efeitos indesejáveis no grupo Diclofenato Sódico + Codeína comparado com o grupo diclofenaco (34% versus 19% dos pacientes) e uma maior taxa de terminação, devido aos efeitos indesejáveis (5,3% versus 0,9% dos pacientes). Os efeitos indesejáveis mais comuns foram principalmente gastrintestinais, seguidos por sintomas do sistema nervoso central, sintomas físicos gerais e sintomas musculares e articulares.
Características Farmacológicas
- - Grupo farmacoterapêutico: analgésico opioide, combinação, código
- - ATC: N02AA59.
Mecanismo de ação
Diclofenaco sódico
Diclofenato Sódico + Codeína contém diclofenaco sódico, um composto não-esteroidal com pronunciadas propriedades antirreumáticas, anti-inflamatórias, analgésicas e antipiréticas. A inibição da biossíntese de prostaglandinas, que tem sido demonstrada em experimentos, é considerada fundamental para o seu mecanismo de ação. As prostaglandinas desempenham um papel importante no processo de inflamação, dor e febre.
O diclofenaco sódico in vitro não suprime a biossíntese do proteoglicano na cartilagem em concentrações equivalentes àquelas alcançadas em humanos.
Fosfato de codeína
A codeína inibe as fibras aferentes da dor em vários níveis do sistema nervoso central, inibindo a liberação dos neurotransmissores e ativando as vias inibidoras. Os efeitos são, em parte, devido aos metabólitos de morfina.
Os diferentes mecanismos de ação dos dois componentes desta associação determinaram um efeito analgésico aditivo, tornando Diclofenato Sódico + Codeína adequado especialmente ao tratamento de dores graves ou muito graves em doenças degenerativas articulares, após procedimentos cirúrgicos e em doenças malignas.
Farmacodinâmica
Diclofenato Sódico + Codeína é uma associação de liberação rápida de diclofenaco sódico, um analgésico e anti-inflamatório de ação periférica muito eficaz, com fosfato de codeína, um analgésico predominantemente de ação central.
Em doenças reumáticas, as propriedades anti-inflamatória e analgésica do diclofenaco provocam uma resposta clínica caracterizada pelo alívio acentuado dos sinais e sintomas como dor em repouso, dor em movimento, rigidez matinal e inchaço das articulações, assim como por uma melhoria na função.
Nas condições inflamatórias pós-traumáticas e pós-operatórias, o diclofenaco alivia rapidamente tanto a dor espontânea e dor em movimento e reduz o edema inflamatório e edema da ferida.
Em estudos clínicos, o diclofenaco também mostrou exercer um efeito analgésico acentuado na dor moderada e severa de origem não-reumática.
Para avaliar a eficácia clínica e a tolerabilidade de Diclofenato Sódico + Codeína no tratamento da dor da doença articular degenerativa, por exemplo, de gonartrose, um estudo duplo-cego, multicêntrico, randomizado, controle-ativo, grupo paralelo foi realizado em 238 pacientes com dor grave causada por gonartrose descompensada.
O objetivo primário do estudo foi demonstrar a superioridade de Diclofenato Sódico + Codeína (um comprimido três vezes ao dia) em comparação ao diclofenaco isoladamente (50 mg três vezes ao dia) em relação ao tempo de início da eficácia, definido como uma redução da intensidade da dor de no mínimo 30% da dor máxima. Sob o tratamento com Diclofenato Sódico + Codeína, 24,8% dos pacientes tiveram o tratamento bem sucedido no dia 1, em comparação com 19,3% no grupo controle diclofenaco. Está diferença estatisticamente significativa do tratamento aumentou até o dia 6 para 61,8% no grupo tratado com Diclofenato Sódico + Codeína em comparação com 51,6% no grupo tratado com diclofenaco.
A análise de eventos adversos no estudo resultou em um maior número de efeitos indesejáveis no grupo Diclofenato Sódico + Codeína comparado com o grupo diclofenaco (34% versus 19% dos pacientes) e uma maior taxa de abandono devido aos efeitos indesejáveis (5,3% versus 0,9% dos pacientes). Os efeitos indesejáveis mais comuns foram principalmente gastrintestinais, seguidos por sintomas do sistema nervoso central, sintomas físicos gerais e sintomas musculares e articulares.
Farmacocinética
Diclofenaco sódico
Absorção
O diclofenaco sódico está em uma formulação de liberação imediata no Diclofenato Sódico + Codeína. Após administração oral, a concentração plasmática máxima é atingida, em média, dentro de 1 hora.
Como cerca de metade do diclofenaco é metabolizada durante sua primeira passagem pelo fígado (efeito de primeira passagem), a área sob a curva de concentração (AUC) após administração oral é cerca de metade daquela após uma dose parenteral equivalente.
Distribuição
O diclofenaco liga-se às proteínas séricas numa extensão de 99,7%, predominantemente à albumina (99,4%). O volume aparente de distribuição calculado é de 0,12 a 0,17 L/kg.
O diclofenaco penetra no líquido sinovial, no qual as concentrações máximas são medidas de 2 a 4 horas após serem atingidos os valores de pico plasmático. A meia-vida de eliminação aparente do fluido sinovial é de 3 - 6 horas. Duas horas após atingir os valores de pico plasmático, as concentrações da substância ativa já são mais altas no fluido sinovial do que no plasma, permanecendo altas por até 12 horas. O início da ação farmacológica do diclofenaco é de 20 minutos.
O diclofenaco foi detectado em baixa concentração (100 ng/mL) no leite materno em uma lactante, contudo a quantidade excretada é insignificante e equivalente a uma dose de 0,03 mg/kg/dia de consumo para a criança.
Biotransformação/metabolismo
A biotransformação do diclofenaco ocorre parcialmente por glicuronidação na molécula intacta, mas principalmente por hidroxilação e metoxilação simples e múltipla, resultando em vários metabólitos fenólicos (3'-hidróxi-,4'-hidróxi-,5- hidróxi-,4',5-diidróxi- e 3'-hidróxi-4'-metóxi-diclofenaco), a maioria dos quais são convertidos a conjugados glicurônicos. Dois desses metabólitos fenólicos são biologicamente ativos, mas em extensão muito menor que o diclofenaco.
Eliminação
O clearance sistêmico total do diclofenaco do plasma é de 263 +/- 56 mL/min (valor médio +/- SD).
A meia-vida terminal no plasma é de 1 a 2 horas. Quatro dos metabólitos, incluindo os dois ativos, também têm uma meia-vida plasmática curta de 1 a 3 horas. Um metabólito, 3'-hidróxi-4'-metóxi-diclofenaco, tem meia-vida plasmática muito mais longa. Entretanto, este metabólito é praticamente inativo.
Cerca de 60% da dose administrada é excretada na urina como conjugado glicurônico da molécula intacta e como metabólitos, e a maioria deles é também convertida em conjugados glicurônicos. Menos de 1% é excretado como substância inalterada. O restante da dose é eliminado como metabólitos, através da bile, nas fezes.
Fosfato de Codeína
Absorção
Após administração oral, a codeína é bem absorvida (42–72 %) pelo trato gastrintestinal e sua biodisponibilidade é cerca de 50–70%.
A concentração plasmática máxima de codeína foi observada cerca de 1 h após a dose.
Estudos de interação medicamentosa indicam que não é possível interação entre diclofenaco e codeína.
Distribuição
A codeína é extensivamente distribuída pelo corpo com volume de distribuição aparente de cerca de 3,4 ± 0,8 L/kg. A ligação da codeína à proteínas é cerca de 7 a 25%. O fármaco se liga principalmente à albumina e alfa-globulina e a ligação é dependente da concentração.
A codeína e seu metabólito ativo, morfina, passam para o leite materno em quantidades muito pequenas. Contudo, se o paciente é um metabolizador ultrarrápido da CYP2D6, níveis mais elevados de morfina podem estar presentes no leite materno e podem resultar em sintomas de toxicidade opioide na criança, que pode ser fatal. Desta forma, Diclofenato Sódico + Codeína é contraindicado durante a lactação.
A média do coeficiente de partição RBC (RBC/plasma) é de cerca de 1,25, que é concentração independente. A taxa de concentração da saliva para o plasma observada é de cerca de 5,5 em dose de 19,9 mg e 4,2 em dose de 25,8 mg. O início da ação farmacológica da codeína é de 30 minutos.
Biotransformação/ metabolismo
A codeína é primariamente metabolizada pelas enzimas UGT2B7, CYP2D6 e CYP3A4 em diversos metabólitos. O fármaco é metabolizado principalmente no fígado, onde sofre O-desmetilação para formar morfina (um metabólito de CYP2D6, cerca de 5 a 10% da dose administrada), N-desmetilação para formar norcodeína (um metabólito de CYP3A4, cerca de 10% da dose administrada), conjugação para formar codeína-6-glicuronídeo (um metabólito de UGT, cerca de 70 a 80% da dose administrada). A morfina é metabolizada por conjugação com ácido glicurônico a morfina-3- glicuronídeo (M3G) e morfina-6-glicuronídeo (M6G). A morfina-6-glicuronídeo é farmacologicamente ativa e exibe potência comparável à da morfina. No entanto, morfina-3-glicuronídeo apresenta baixa afinidade pelo receptor mu-opiáceo.
A codeína é extensivamente metabolizada no fígado com grandes diferenças interindividuais. Pacientes com falta de genes funcionais para CYP2D6 não metabolizam a codeína à morfina e podem apresentar um efeito analgésico menor.
Pacientes com múltiplas cópias do gene para CYP2D6 metabolizam a codeína mais rapidamente (metabolismo ultrarrápido). A presença do fenótipo CYP2D6 varia por grupo étnico e a prevalência de metabolizadores ultrarrápidos é estimada em 0,5 a 1% em chineses, japoneses e hispânicos; 1 a 10% em caucasianos; 3% em afro-americanos e 16 a 28% em norte-africanos, etíopes e árabes.
Eliminação
Aproximadamente 90% da dose total é excretada através dos rins, da qual, cerca de 10% é excretada como fármaco inalterado. Aproximadamente 86% da dose administrada é excretada principalmente como norcodeína e morfina livre e conjugada na urina dentro de 24 horas. Dos 86% excretados após uma dose oral, 40 a 70% é codeína livre ou conjugada, 5 a 15% morfina livre ou conjugada, 10 a 20% norcodeína livre ou conjugada. O fármaco inalterado contabiliza cerca de 6 a 8% da dose excretada na urina dentro de 24 horas. Pequenas quantidades de codeína e seus metabólitos são excretadas através da bile. O tempo de meia-vida de eliminação da codeína, em adultos saudáveis, fica entre 3 e 5 horas; em adultos com insuficiência renal, entre 9 e 18 horas.
Linearidade/ não linearidade
Diclofenaco
O diclofenaco exibe uma farmacocinética dose-proporcional entre a faixa de dose de 25 a 150 mg. Com o aumento na dose do diclofenaco, um aumento proporcional em Cmáx e AUC também é observado no intervalo de baixa dosagem de 12,5 a 50 mg.
O comportamento farmacocinético não se altera após administrações consecutivas.
Não ocorre acúmulo desde que os intervalos de dosagem recomendados sejam observados.
A codeína também exibe uma farmacocinética dose-proporcional. Com o aumento na dose de fosfato de codeína, um aumento proporcional em Cmáx e AUC é observado na faixa de dose de 15 a 60 mg.
Após administrações repetidas de doses terapêuticas, a farmacocinética permanece inalterada e não há acúmulo significativo do fármaco.
Populações especiais
Idosos
Nenhuma diferença relevante na farmacocinética do diclofenaco e da codeína, dependente da idade, foi relatada.
Insuficiência renal
Não foram realizados estudos farmacocinéticos com Diclofenato Sódico + Codeína em pacientes com insuficiência renal. Considerando a farmacocinética dos componentes individuais e sua eliminação na urina, Diclofenato Sódico + Codeína deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Diclofenato Sódico + Codeína é contraindicado em pacientes com insuficiência renal grave.
Insuficiência hepática
Não foram realizados estudos farmacocinéticos com Diclofenato Sódico + Codeína em pacientes com insuficiência hepática. Considerando a farmacocinética dos componentes individuais, Diclofenato Sódico + Codeína deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Diclofenato Sódico + Codeína é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave.
Sensibilidade étnica
A presença de metabolizadores ultrarrápidos da CYP2D6 varia entre os grupos étnicos e é estimado em 0,5-1% em chineses, japoneses e hispânicos. 1–10% em caucasianos, 3% em afro-americanos e 16–28% em norte-africanos, etíopes e árabes. Para o componente codeína em Diclofenato Sódico + Codeína, a existência de metabolizadores ultrarrápidos necessita ser considerada, particularmente nos casos de pacientes com insuficiência renal, uma vez que eles podem ter uma concentração aumentada do metabólito ativo morfina-6-glicuronídeo.
Diclofenaco
Não foram observadas diferenças idade-dependentes relevantes na absorção, no metabolismo ou na excreção.
Em pacientes com insuficiência renal, nenhum acúmulo do componente ativo não modificado pode ser inferido a partir da cinética de dose única quando aplicada a dosagem usual programada. Ao clearance de creatinina <10 mL/min, os níveis plasmáticos de estado de equilíbrio calculados dos metabólitos hidróxi são cerca de 4 vezes maior que em pacientes normais. Entretanto, os metabólitos são por fim excretados pela bile.
Nos pacientes com hepatite crônica ou cirrose não-descompensada, o metabolismo e a cinética do diclofenaco são os mesmos dos pacientes sem doença hepática.
Codeína
Gravidez e Lactação
A codeína entra para a circulação fetal.
No leite materno, após a administração de doses elevadas de codeína, são alcançadas concentrações farmacológicas relevantes.
Estudos farmacocinéticos clínicos
Um estudo de biodisponibilidade realizado em 1994 com 12 voluntários após administração oral de Diclofenato Sódico + Codeína 50mg/50mg comprimidos revestidos de diclofenaco e codeína, é mostrado:
| Diclofenaco | Codeína |
Concentração plasmática máxima (Cmáx) [ng/mL]: | 1.778,5 +/- 702 | 101,3 +/- 22 |
Tempo para concentração plasmática máxima (tmáx): | 22,8 min | 40,2 min |
Área sob a curva concentração-tempo (AUC): | 1.336,6 +/- 344 | 297,7+/- 60 |
Curvas de concentração plasmática média de diclofenaco e codeína em gráficos de concentração e tempo:
Dados de segurança pré-clínicos
Toxicidade aguda
Os dados pré-clínicos de estudos de toxidade aguda de dose com diclofenaco não revelaram danos específicos para humanos nas doses terapêuticas recomendadas. Em experimentos de toxicidade oral aguda em ratos, a codeína revelou baixa toxicidade sistêmica. Clinicamente, em adultos, uma dose total de 0,5 a 1 g de codeína base é susceptível a causar sintomas tóxicos, e em crianças doses de 2 mg/kg de codeína base.
A DL50 oral aguda e estudos de potenciação com Diclofenato Sódico + Codeína em camundongos, ratos e macacos causaram úlceras perfuradas, aderências no abdômen e sangramento na mucosa gástrica.
Toxicidade crônica
Os dados pré-clínicos de estudos de toxicidade de doses repetidas com diclofenaco não revelaram danos específicos para humanos nas doses terapêuticas recomendadas. A toxicidade crônica com diclofenaco foi observada em ratos, cães e macacos. Na faixa tóxica – a qual variou de acordo com as espécies com doses de 0,5 e 2,0 mg/kg BW - houve ulceração no trato gastrintestinal e sequelas associadas tais como peritonite, anemia e leucocitose.
Estudos de toxicidade subcrônica e crônica com Diclofenato Sódico + Codeína usando dosagens orais de 1,2 mg e 4 mg/kg KG em ratos não causaram morte ou sintomas evidentes, ou alterações químicas clínicas ou hematológicas. Dentro da administração oral de 6 mg ou 12 mg/kg BW de Diclofenato Sódico + Codeína em ratos, foram constatados sintomas clínicos e químico clínicos, alterações hematológicas e patológicas, os quais foram associados com a formação de úlceras pépticas; em casos específicos, foram fatais.
Adicionalmente, com a dosagem oral de 12 mg/kg BW de Diclofenato Sódico + Codeína, foi observado em alguns ratos machos uma leve proliferação da glândula mamária.
Em experiências com animais, foi observada uma acentuação do efeito de irritação gastrintestinal da combinação comparado com as substâncias individuais.
Potencial mutagênico e tumorigênico
Os dados pré-clínicos dos estudos de genotoxicidade, mutagenicidade e carcinogenicidade com diclofenaco não revelaram danos específicos para humanos nas doses terapêuticas recomendadas. Diversos testes in vitro e in vivo não revelaram evidências de atividade mutagênica para a codeína. Em testes citogenéticos com culturas de células ovarianas de hamster chinês, o fosfato de codeína induziu aumentos dose-relacionados em permuta de cromátides irmãs, com e sem S9, porém, somente a níveis de concentração que causaram atraso do ciclo celular.
Estudos de longo prazo em ratos e camundongos não demonstraram nenhuma indicação de que a codeína tem um potencial tumorigênico. Em camundongos, houve aumento dose-dependente de hiperplasia do epitélio folicular da tireoide.
Em estudos pré-clínicos padrões em animais, não houve evidência de que o diclofenaco tenha potencial teratogênico em camundongos, ratos ou coelhos.
O diclofenaco não tem influência na fertilidade de progenitores em ratos. Exceto por efeitos fetais mínimos em doses maternais tóxicas, o desenvolvimento pré-natal, perinatal e pós-natal da prole não foi afetado.
A administração de AINEs (incluindo diclofenaco) inibiu a ovulação em coelhos, a implantação e placentação em ratos e levou ao fechamento prematuro do canal arterial em ratas grávidas. Doses maternais tóxicas de diclofenaco foram associadas com distocia, gestação prolongada, diminuição da sobrevivência fetal e retardo do crescimento intrauterino em ratos. Os leves efeitos do diclofenaco sobre os parâmetros de reprodução e do parto, bem como a constrição do canal arterial no útero, são consequências farmacológicas desta classe de inibidores da síntese de prostaglandinas.
Não foi realizado nenhum estudo padrão em animais sobre a fertilidade masculina ou feminina com codeína. Após administração oral, a codeína não revelou qualquer potencial teratogênico em diversos modelos animais. A codeína não demonstrou efeitos embriotóxicos ou fetotóxicos com doses orais diárias de 20 mg/kg em hamsters e 150 mg/kg em camundongos. Em doses mais elevadas foi observada toxicidade no desenvolvimento (diminuição do peso corporal fetal). A administração de altas doses subcutâneas de codeína em hamsters grávidas foi associada a sinais de teratogenicidade.
A toxicidade reprodutiva da associação não foi avaliada.